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Sédatifs, anxiolytiques, hypnotiques

1. Introduction

Ces médicaments sont utilisés dans les états anxieux et les troubles émotionnels apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil. Le terme de sédation qui caractérise leurs effets désigne, d'une part la réduction d'une réactivité psychomotrice exagérée jusqu'à un niveau d'attention et de réactivité normales, et d'autre part une réduction de la vigilance au dessous du niveau normal. Ce deuxième effet est souvent considéré comme indésirable. Les indications de prescription de ces médicaments ne sont pas toujours évidentes. Nervosité excessive et tension psychique sont souvent fondées sur des problèmes familiaux ou sociaux conduisant à des conflits internes. Des troubles annexes peuvent en découler comme des troubles du sommeil ainsi que des perturbations de fonctions neurovégétatives. Déterminer quels patients ont plutôt besoin d'une psychothérapie que d'une pharmacothérapie, ou d'une association des deux, est un problème encore fort débattu.

2. Produits sédatifs connus.

En première ligne figurent, historiquement, les opiacés et l'alcool (éthanol).

 

En 1903 apparaissait le premier barbiturique (barbital) dont nombreux dérivés ont été synthétisés jusqu'au milieu du siècle et qui ont été fort utilisés jusqu'à la fin des années 70. Les plus connus sont : Gardénal (phénobarbital), Nembutal (pentobarbital), Prominal, Soneryl, etc... Actuellement, ces produits sont progressivement abandonnés et sauf cas particuliers, plus aucun médecin n'instaure de nouveau traitement des insomnies à base de barbituriques. Ils gardent néanmoins une place dans le traitement de l'épilepsie.

En 1960, apparaît la première benzodiazépine : le librium, suivie trois ans plus tard du diazépam (Valium), et en 1965 de l'oxazepam (Seresta), lorazepam (Temesta). Le flunitrazepam appartient à cette lignée, il s'agit du tristement célèbre " Rohypnol " appelé " Roche "dans les milieux toxicomanes. (Le mot " Roche " figure sur la boîte de ce médicament et correspond au nom du laboratoire qui le commercialise). C'est un agent de " défonce " fort prisé par les héroïnomanes. Depuis, une cinquantaine de dérivés des benzodiazépines existent sur le marché mondial. Ces médicaments sont parmi les plus prescrits.

3. Toxicologie des diazépines.

Ces produits ont été préférés aux barbituriques en raison de leur moindre toxicité aiguë et chronique. Ils sont néanmoins responsables, en raison de leur activité anxiolytique, d'utilisations abusives. Leurs utilisations, pendant des périodes prolongées sont responsables de problèmes de pharmacodépendance. Il faut signaler que si ce sont les produits les plus employés lors des tentatives de suicides, les doses massives ingérées ne sont presque jamais létales, sauf en association avec d'autres substances.

Les Benzodiazépines seules ne font donc courir qu'un risque faible de mortalité, mais, il faut insister sur le fait que les intoxications mixtes sont fréquentes (avec l'alcool notamment).

4. Aspects biochimiques : " ligands benzodiazépiniques ".

4.1 Les récepteurs " GABA ergiques".

Le mode d'action des diazépines est consécutif à leur interréaction au niveau des neurorécepteurs dits " GABAergiques de type A ".

GABA signifie " acide gamma aminobutyrique ". Il s'agit d'un acide aminé non essentiel. Cela signifie qu'il est synthétisé dans l'organisme. Il est synthétisé au départ d'un acide aminé essentiel (qui nous est fourni dans notre alimentation) : l'acide glutamique. Le GABA se trouve, comme on l'a vu pour les autres neurotransmetteurs (sérotonine, adrénaline...), stocké dans des vésicules synaptiques et il est libéré dans la fente synaptique en fonction du calcium entrant dans la terminaison nerveuse pendant le potentiel d'action. Le GABA ainsi libéré dans la fente réagit avec des récepteurs spécifiques (dits GABAergiques) situés dans la membrane postsynaptique. Pour être simple, nous dirons que ces réactions du GABA avec ses récepteurs augmentent la polarisation de la membrane du neurone.

Les benzodiazépines renforcent la transmission au niveau de toutes les synapses GABAergiques. On constate qu'un tiers de tous les synapses de l'encéphale des mammifères sont GABAergiques. Mais ils ne sont pas SEULEMENT GABAergiques. En fait, des neurones GABAergiques viennent se connecter sur des synapses assurant la liaison entre d'autres types de neurones et donc porteurs d'autres récepteurs. La libération de GABA agit comme un inhibiteur de la transmission du potentiel transporté par le neurone de l'autre type.

Le schéma ci-dessus rend compte du mécanisme d'inhibition postsynaptique GABAergique. Les benzodiazépines, comme d'ailleurs, les barbituriques, les anesthésiques généraux, l'éthanol, renforcent la transmission au niveau de toutes les synapses GABAergiques entraînant une inhibition postsynaptique au niveau de la plupart des cellules nerveuses. Les benzodiazépines agissent en rendant les neurones plus sensibles au GABA. La présence de benzodiazépine modifie allostériquement la conformation du complexe GABA/récepteur, de telle sorte que le récepteur GABA se trouve dans un état d'affinité plus élevé pour le GABA. Les benzodiazépines agissent sur des sites qui leur sont hautement spécifiques. Les barbituriques et le méprobamate qui agissent également sur les neurones gabaergiques se fixent sur d'autres sites. Ainsi, des antagonistes des benzodiazépines, d'une part n'ont pas d'action quand ils sont administrés seuls, mais n'ont pas d'action antagoniste sur les barbituriques et le méprobamate. Ces antagonistes peuvent être utilisés pour accélérer la fin d'une anesthésie aux benzodiazépines ou comme antidote spécifique dans les surdosages iatrogènes ou suicidaires.

4.2 Effets liés aux traitements chroniques aux benzodiazépines.

Lors de l'administration répétée de benzodiazépines, une tolérance et une dépendance physique peuvent se développer.

La tolérance est partielle. Elle s'installe rapidement pour l'effet sédatif. Elle se développe plus lentement et irrégulièrement pour l'effet antiépileptique, pour l'effet anxiolytique et pour l'effet hypnotique.

La tolérance s'explique par une désensibilisation des récepteurs GABA. On cite également des processus d'apprentissages conscients ou inconscients.

La dépendance physique est un état d'adaptation de l'organisme, dans lequel les effets primaires des substances et les recontrôles générés par l'organisme s'équilibrent de telle façon que celui-ci fonctionne normalement avec des prises répétées de substances. Si survient un arrêt brutal du médicament, les recontrôles ne sont plus compensés et conduisent à un syndrome de sevrage. Il se manifeste par : troubles du sommeil, agitation, anxiété, tension musculaire, voire dans les cas graves, des épisodes épileptiques. Selon le type de benzodiazépine, les symptômes apparaissent de un à plusieurs jours après l'arrêt du médicament et peuvent subsister pendant des jours et des semaines. C'est par la diminution graduelle des doses, et (ou) par l'espacement des durées entre les prises qu'on évite l'apparition de ces symptômes et qu'on peut sevrer un patient.

La tendance à prendre des benzodiazépines dans un cadre non thérapeutique est augmentée chez les alcooliques et les personnes prenant d'autres psychotropes.

(Rappelons le succès du rohypnol chez les héroïnomanes).

5. Les barbituriques.

5.1 Pharmacologie comparative à celle des benzodiazépines.

Leur action à faible dose ressemble à celle des benzodiazépines : sédatifs,anticonvulsivants, relaxants musculaires. La différence c'est que la dose toxique est plus proche de la dose active (d'où produits plus dangereux et risques accrus de décès par overdoses), activité dépressive centrale beaucoup plus faible (doses nécessaires de l'ordre de 20 à 400 mg (Gardenal); diazépines : de 0.125 mg (Halcion) à 15 mg (Seresta), mais aussi dans la moindre progressivité des effets sédatifs (tout ou rien !).

Comme les benzodiazépines, ils agissent sur les neurones GABAergiques, mais de manière moins spécifique. Les barbituriques, aujourd'hui peu utilisés, conduisent au développement d'une tolérance marquée, et d'une dépendance physique importante. Les surdosages peuvent provoquer des comas profonds.

5.2 Traitement des intoxications aiguës aux barbituriques.

Comme il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement de l'intoxication aiguë est purement symptomatique. Si l'ingestion remonte à moins de 6 heures, le lavage gastrique suivi d'ingestion de charbon activé (Norit) permet d'éliminer une certaine quantité de drogue.

L'assistance respiratoire et cardiaques sont nécessaires ; on pratique également des hémodialyses pour accélérer l'élimination du toxique dans le sang.

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