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La mise en évidence de dérivés de la morphine ayant une action antagoniste suggère l'existence de récepteurs spécifiques à la morphine. Il a été démontré, en effet qu’au sein du système nerveux central existait une production de substances que l'on peut qualifier d'opiacés endogènes. Ce sont les endorphines et les enképhalines découvertes à partir de 1973.
Chimiquement, ces substances sont des peptides, c'est-à-dire des petites chaînes d'acides aminés. Ils sont synthétisés au sein même des cellules nerveuses, comme des petites protéines par l'action de l'ARN messager et des ribosomes. Ils se propagent tout au long de l'axone vers les terminaisons nerveuses où ils sont libérés. En étudiant la conformation stéréochimique de ces peptides et en la comparant à celle de la morphine, on retrouve une analogie de structure qui explique l'affinité des opiacés pour les récepteurs à endorphines et à enképhaline (voir sur la figure ci-dessous au niveau des deux flèches).
Figure 1 : comparaison des structures stéréochimiques des enképhalines et de la morphine.[1]
Grâce aux techniques d’ADN recombinant, on a appris que ces peptides peuvent être regroupés en trois familles, chacune dérivée d’un précurseur de poids moléculaire élevé.
Ces trois précurseurs sont :
(1) la proenképhaline contenant sept peptides actifs, dont quatre met-enképhalines et une leu-enképhaline,
(2) la prodynorphine produisant cinq peptides qui contiennent la séquence de la leu-enképhaline et
(3) la pro-opiomélanocortine (POMC) contenant entre autres les séquences de la
β-endorphine et de peptides non opiacés telle que l’ACTH.
La découverte d’opiacés endogènes permet d’envisager de nouvelles perspectives dans la mise au point de substances analgésiques, par exemple celle d’obtenir une analgésie par l’augmentation des niveaux d’opiacés endogènes. Ceci pourrait être réalisé en utilisant des inhibiteurs spécifiques des enzymes qui dégradent les enképhalines, à savoir les enképhaline-dipeptidyl-carboxypeptidases ou enképhalinases A et B ainsi que les aminopeptidases.
Divers groupes neuronaux contenant des opiacés endogènes sont interposés à des positions stratégiques dans les circuits dont le rôle est d’inhiber l’activité des voies ascendantes de la douleur. C’est à ces différents niveaux (spinal, supraspinal et périphérique) que s’exerce l’action analgésique des opiacés administrés en thérapeutique.
Figure 3 : Rôle des opiacés dans la transmission de la douleur.[2]
SP = Substance P
La transmission de la douleur, par les voies ascendantes, est conduite par des neurones à « substance P », un peptide constitué de 11 acides aminés présent en concentration plus élevée que les autres peptides identifiés dans la « substance grise centrale ». Ces neurones conduisent un influx qui se propage depuis les organes périphériques (peau, muscle, viscères) jusqu'à la zone constituée de substance grise. L'influx nerveux provoque la libération de cette substance P au niveau des terminaisons aboutissant dans la substance grise située au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière.
Le tronc cérébral exerce un puissant contrôle inhibiteur sur la transmission des influx nociceptifs (Les cellules nerveuses, à ce niveau contiennent le neurotransmetteur sérotonine (5HT - ou 5 hydroxytryptamine). Des récepteurs périphériques capables de reconnaître une agression susceptible d'engendrer une douleur sont répartis en différents points de l'organisme : ce sont les récepteurs "nociceptifs". Il y naît "l'influx nociceptif" qui suit les voies afférentes tout au long des fibres fines du nerf sensitif. Après avoir passé la synapse dans la corne postérieure de la moelle, ce message suit les faisceaux ascendants spinothalamiques. Au thalamus de nouvelles synapses permettent de transmettre le message à la fois au coretx cérébral où le message douloureux devient conscient et dans le diencéphale où se développent les composantes émotionnelles, la mémorisation (d'après www.atlas-hip.com/fr/douleur.htm))
La sérotonine « médie » donc un contrôle inhibiteur descendant (cf. fig.8 schéma des voies descendantes de contrôle de la douleur) : ces axones à sérotonine partent du "raphé" et aboutissent à la moelle épinière. La sérotonine se libère, se fixe sur les récepteurs des neurones à enképhalines présents également au niveau de la substance grise, entraînant la libération des enképhalines. Les enképhalines libérées se lient à des récepteurs d'opiacés portés par les neurones à substance P - qui conduisent la sensation douloureuse - : inhibant la libération de substance P : elles bloquent la transmission de la douleur. Le premier médiateur, la sérotonine entraînant la libération d'une autre molécule intracellulaire régulatrice, on parle ainsi de « second messager ».
Figure 4 : schéma des voies descendantes de contrôle de la douleur. [3]
Les récepteurs aux opiacés appartiennent à une « super » famille de récepteurs présentant 7 domaines transmembranaires.
L’activation d’un récepteur aux opiacés induit l’inhibition neuronale. Cette inhibition est médiée par l’intermédiaire de protéines G de différents types .
Les protéines G sont des hétérotrimères couplés aux récepteurs. Chaque trimère consiste en une sous-unité alpha combinée avec un dimère formé des sous-unités bêta et gamma. Lorsque l’agoniste se lie au récepteur, le GDP lié à la sous-unité alpha est remplacé par une molécule de GTP, qui induit la dissociation des sous-unités alpha, bêta et gamma en une sous-unité alpha et une sous-unité bêta-gamma (voir fig.5).
Figure 5 : mécanisme d’action des opioïdes.[4]
La sous-unité bêta gamma induit certains effets tels que :
- L’inhibition de l’adénylate cyclase : l’AMPcyclique (AMPc), produit à partir de l’ATP par cette enzyme, permet notamment une augmentation de vitesse de transmission de l’influx nerveux en induisant d’une part l’ouverture de canaux à cations non sélectifs. D’autre part, l’AMPc induit la transcription de gènes induisant la tolérance.
- L’inhibition des canaux permettant l’entrée du Ca++.
- L’activation des canaux K+ permettant de rectifier le potentiel de membrane.
A la suite d’une exposition chronique des cellules neuronales aux opiacés, ces modifications conduisent à la tolérance et à la dépendance aux opiacés. Cette tolérance est induite notamment par une série de protéines kinases qui jouent en effet un rôle essentiel dans la tolérance. Ces parties seront discutées ultérieurement.
La stimulation des récepteurs aux opiacés exerce un profond effet inhibiteur sur l’excitabilité neuronale. Cet effet est dû à l’association des récepteurs (mu, delta et kappa) à des protéines G qui sont couplées négativement à l’adénylate cyclase, enzyme qui est donc inhibée. De ce fait, l’activation de ces récepteurs aboutit à une réduction des niveaux intracellulaires d’AMPc. De plus, les récepteurs aux opiacés sont couplés à des canaux potassiques responsables de l’hyperpolarisation du neurone postsynaptique. Enfin, différents types de récepteurs aux opiacés (mu entre autres) inhibent l’activité des canaux calciques, ce qui contribue à la baisse de la libération de neurotransmetteurs, notamment de la substance P et du glutamate, présents dans les afférences sensorielles primaires. Ces deux neurotransmetteurs excitateurs sont synthétisés par les fibres C qui représentent la majorité du contingent des fibres nociceptives. Ils permettent la progression de l’impulsion nerveuse déclenchée par une stimulation douloureuse ; donc si leur libération est inhibée, la transmission de la douleur est inhibée. Les opiacés diminuent également le taux de phosphorylation de nombreuses protéines, ce qui contribue ultérieurement à la diminution de la libération de neurotransmetteurs.
La stimulation des récepteurs aux enképhalines entraîne une série d’événements cellulaires et déclenche, lors d’exposition chronique aux opiacés, de nombreuses adaptations cellulaires responsables de modifications importantes de l’activité neuronale aboutissant à une augmentation de l’excitabilité neuronale. Comme indiqué plus haut, la stimulation aiguë des récepteurs aux opiacés inhibe l’activité de l’adénylate cyclase. Lors de l’administration chronique, cet effet diminue, entre autres, par le biais d’un découplage entre ces récepteurs et les protéines G (cf : la partie tolérance 3.7.2.).
Lors de l’exposition chronique, des phénomènes adaptatifs prennent place au niveau du neurone où la synthèse de nombreuses protéines est modifiée. On observe une désensibilisation des récepteurs aux opiacés. La morphologie même des neurones est modifiée par diminution des neurofilaments et inhibition du transport axonal. De plus, la synthèse d’enképhalines est réduite. Il s’ensuit une profonde altération de l’activité neuronale dans la plupart des voies centrales de contrôle de la douleur qui aboutit à une réduction de l’activité des systèmes analgésiques endogènes. On admet actuellement que les modifications observées au niveau du système mésolimbique (nucleus accumbens, aire tegmentale ventrale) sont responsables des phénomènes de pharmacodépendance alors que les phénomènes de tolérance prennent place au niveau de locus coeruleus.
La consommation d’une substance psychotrope entraîne des modifications dans le fonctionnement du système nerveux central et l’apparition d’effets psychoactifs, modifiant les perceptions, l’humeur et le plaisir.
Dans certains cas, comme pour la méthadone, l’usage répété de la substance peut entraîner l’apparition d’une dépendance, qui empêche l’arrêt de la consommation malgré une volonté pourtant réelle de s’en abstenir.
On a longtemps lié l'installation de la dépendance, chez le toxicomane, à ce qu'il est convenu d'appeler le système de récompense. Il est désormais établi que tous les produits qui déclenchent la dépendance chez l'homme augmentent la libération d'un neuromédiateur, la dopamine, dans une zone précise du cerveau.
Il est vraisemblable que l'installation de la dépendance soit due à la modification, par la drogue, de la cinétique et de l'amplitude de cette production de dopamine.
Selon la définition donnée en 1981 par l'Organisation mondiale de la santé, la dépendance est « un syndrome pour lequel la consommation d'un produit devient une exigence supérieure à celle d'autres comportements qui avaient auparavant une plus grande importance ».
La dépendance physique à une substance est définie d’une part par l’apparition d’une tolérance aux effets du produit et d’autre part par des manifestations de sevrage lorsque l’organisme n’est plus soumis à son action.
Dans le cas des opiacés, cette dépendance disparaît après quelques jours d'abstinence, alors que la dépendance psychique peut subsister plusieurs années après l'arrêt de la consommation.
La dépendance psychique (ou addiction) est caractérisée par une pulsion psychique à absorber continuellement le produit et/ou par la présence d’une angoisse lorsque le sujet s’en trouve privé, sans que des signes de sevrage physique ne soient nécessairement présents. Le sujet est alors soumis à un besoin impérieux de consommation de la drogue, en anglais le craving. Elle a trait aux troubles de l'humeur.
On parle d’addiction pour dénommer spécifiquement la dépendance psychique, en référence au terme anglais, lui-même issu d’un terme juridique de vieux français qui désigne l’esclavage temporaire destiné à rembourser des dettes.
Plusieurs aspects de la conduite des toxicomanes peuvent en effet être reproduits chez l'animal de laboratoire. Chez le rat comme chez l'homme, on peut distinguer nettement dépendance physique et dépendance psychique, les symptômes de cette dernière pouvant être retrouvés chez l'animal même après plusieurs mois d'abstinence.
Dans les années 1980, deux théories ont essayé d'expliquer, à la fois, pourquoi le toxicomane recherche la drogue de façon compulsive et pourquoi ce besoin ne fait que s'accroître. L'une est bâtie sur la souffrance, l'autre sur le plaisir. Pour les tenants de la première, le toxicomane cherche à compenser les phénomènes de manque qui augmentent au fur et à mesure que les prises se répètent. Cette théorie est dite du « renforcement négatif » : la consommation de la drogue vise à éviter un événement négatif.
En outre, tout plaisir donne naissance, par réaction, à des sensations de déplaisir qui s'expriment lentement après l'effet euphorisant de la drogue. Et ce déplaisir devient d'autant plus intense que le nombre d'injections ayant engendré du plaisir est élevé. De fait, à l'époque où ces hypothèses ont été émises, la plupart des études concernaient les opiacés, comme l'héroïne ou la morphine, pour lesquelles le sevrage entraîne des réactions physiques très pénibles (tremblements, douleurs, diarrhées, sueurs).
Mais la théorie présente une faille. En effet, les psychostimulants, dont font partie la cocaïne et les dérivés de l'amphétamine, n'entraînent aucun symptôme de ce type. Ils provoquent pourtant une dépendance psychique au moins aussi puissante que celle due aux opiacés. Même si la sensation physique du manque peut, dans certains cas, pousser le toxicomane à reprendre du produit, elle ne peut donc suffire à expliquer le « craving » et surtout le temps pendant lequel cet état se maintient.
Plutôt que le manque, c’est le plaisir procuré par la drogue qui motive le toxicomane. Cette deuxième hypothèse, dite du « renforcement positif » - la consommation de la drogue vise à répéter un événement positif -, a été formulée au milieu des années 1980.
Si l'on place une électrode dans certaines zones précises du cerveau d'un rat, l'animal apprend à appuyer sur une pédale qui, en fermant un circuit électrique, stimule la zone implantée. Le rat s'auto-stimule ainsi sans interruption. A tel point que si on lui donne le choix entre cette pédale et une autre qui délivre de la nourriture, il choisit la stimulation électrique et s'impose un jeûne fatal. Ainsi a été défini un « circuit de la récompense », incluant les zones cérébrales sensibles à ce type de stimulation.
Les deux régions les plus réactives sont l'hypothalamus et l'aire tegmentale ventrale.
Le rôle crucial de l'hypothalamus dans les sensations de satisfaction peut être compris sachant que ce centre nerveux est fortement impliqué dans des fonctions comme la faim, la soif ou la sexualité, fondamentales pour le maintien de l'espèce. Quant à l'aire tegmentale ventrale ou ATV, c'est l'une des principales sources de dopamine. Les neurones de l'ATV synthétisent la dopamine et la libèrent à distance, dans des aires cérébrales connues pour réguler l'émotivité (septum, amygdale et noyau accumbens).
D'autres chercheurs ont montré que les rats apprennent aussi à « travailler », c'est-à-dire à appuyer sur une pédale ou à mettre leur museau dans un trou, pour recevoir des injections intraveineuses d'amphétamine ou de cocaïne. Or, ces deux produits augmentent justement la quantité de dopamine dans les cibles de l'ATV. La cocaïne et les amphétamines semblaient donc provoquer du plaisir en inondant de dopamine le circuit de récompense. Mais le concept de dépendance était né avec l'héroïne, la morphine et les autres opiacés.
Or, les opiacés semblaient agir par des mécanismes totalement différents de ceux des psychostimulants. La théorie du renforcement positif est devenue plus plausible lorsqu'il est apparu que les rats apprennent aussi à s'auto-injecter des opiacés en intraveineuse. En 1988, il a été démontré que tous les produits qui déclenchent de la dépendance chez l'homme, comme l'amphétamine et la cocaïne, mais aussi comme la morphine, l'héroïne, la nicotine et l'alcool, augmentent la libération de dopamine dans le noyau accumbens . Toutes stimulent donc, par ce biais, le circuit de récompense.
Cependant, la théorie du renforcement positif n'explique pas pourquoi tous les produits et tous les actes agréables, comme déguster du chocolat ou le simple fait de se nourrir, ne déclenchent pas de dépendance. La dopamine a un rôle plus complexe. Sa libération peut être déclenchée par la seule présence d'une récompense, même inaccessible.
En fait, dans une situation "naturelle", l'activité des neurones libérant la dopamine dépasse le niveau de base lorsque le signal précurseur apparaît, pour retourner au niveau antérieur au moment de la récompense. Si cette dernière n'est pas obtenue, l'activité neuronale descend au-dessous du niveau de base. Ce phénomène s'expliquerait, au plan neurobiologique, par l'absence de retour d'information vers les neurones libérant la dopamine. Quand la récompense est obtenue, l'hypothalamus, dont on a vu qu'il joue un rôle central dans des fonctions comme la faim et la soif, enverrait un message d'activation en direction des neurones libérant la dopamine. Si la récompense attendue ne vient pas, l'absence de retour en provenance de l'hypothalamus entraînerait la baisse d'activité des mêmes neurones. On peut supposer que c'est cette baisse momentanée de dopamine qui est associée au mal-être.
L’utilisation prolongée d’une substance, médicament ou drogue, entraîne une modification de son effet. Ce phénomène est appelé adaptation. On parle de sensibilisation quand cette modification tend à augmenter l’effet de la substance. A l’opposé, on nomme tolérance la diminution dans le temps, de l’effet d’une substance donnée régulièrement au même dosage et pendant une certaine durée.
Figure 6 : évolution de la tolérance. [5]
Dans ce cas, le taux initial de drogue doit être augmenté pour produire le même effet qu'au début. Le délai d’apparition de la tolérance varie en fonction des différents effets d’une substance. L’apparition de la tolérance a pour effet de décaler la courbe dose-effet vers la droite (diminution du potentiel). Ceci implique également qu’à dose identique, l’effet maximal d’une substance sera diminué (efficacité).
L’usage chronique d’un opioïde entraîne une tolérance croisée pour d’autres opioïdes.
Plus l’affinité d’une substance pour son récepteur est grande, plus l’apparition de la tolérance pharmacodynamique sera rapide. La tolérance semble s’installer rapidement pour l’analgésie, l’euphorie et la sédation, qui évoluent plus ou moins parallèlement dans le temps. La tolérance pour l’effet dépresseur du système respiratoire s’installe moins rapidement. La tolérance permet à des consommateurs d’opioïdes dépendants, d’utiliser des quantités de drogues qui seraient mortelles pour des personnes non dépendantes. Ils supportent des concentrations plasmatiques supérieures à la normale.
La tolérance pharmacodynamique, de type morphinique s’installe à la suite d’une diminution du nombre des récepteurs disponibles (down regulation) et d’une augmentation de la concentration de l’adénylate cyclase (up regulation).
Pour comprendre les raisons de cette tolérance, il est nécessaire de décrire le mécanisme biochimique lié aux récepteurs membranaires couplés à l'adenylate cyclase étant donné que les opiacés sont l'un des médiateurs de ces récepteurs (voir 3.3. Rôles des opiacés endogènes dans les mécanismes de contrôle de la douleur).
Les cellules nerveuses productrices de substance P (permettant la perception de la douleur) possèdent des récepteurs à endorphines qui empêchent cette libération de substance P et bloquent la douleur.
Ce type de récepteurs membranaires est couplé, par l'intermédiaire d'une " protéine G ", à une enzyme membranaire : l'adenylate cyclase. L'activation de ces récepteurs (par leur médiateur spécifique) initie le fonctionnement de la protéine G entraînant l'activation de l'adénylate cyclase. Cette enzyme activée va à son tour stimuler la synthèse d'AMP cyclique au départ de l'ATP. Inversement il existe des récepteurs inhibiteurs dont l'effet est de diminuer le taux d'AMP cyclique. Les opiacés ont cette activité inhibitrice et diminuent donc la production d'AMP cyclique.
Figure 7 : schématisation de l’activité inhibitrice des opiacés sur la production d’AMPcyclique.[6]
inhibition Adenylate cyclase Activation
Protéine G inhibitrice Protéine G activatrice
Voir aussi de 3.5.1. à 3.5.3.
La baisse progressive du taux d'AMP cyclique va rendre les récepteurs moins sensibles aux opiacés, entraînant ainsi la nécessité d'accroître les doses pour maintenir l'activité initiale (tolérance).
L'arrêt du traitement entraîne une augmentation de la concentration de l'AMP cyclique. Ce qui explique le caractère réversible de la tolérance.
La raison majeure expliquant la tolérance serait l’augmentation de la sensibilité de l’adénylate cyclase suite à une exposition chronique des récepteurs à un agoniste. Cette augmentation de la sensibilité de l’adénylate cyclase se fait par l’intermédiaire de sa phosphorylation médiée notamment par les sous-unités β et γ de la protéine G et par la protéine kinase C. L’AMP cyclique (AMPc) est un messager secondaire (l’agoniste étant le messager primaire), il permet l’activation d’une enzyme, la protéine kinase A (AMPc dépendante), qui phosphoryle les sites du tissu cible (du récepteur).
En effet, l’activation du récepteur par l’agoniste initie l’hydrolyse par une phospholipase C (PLC) du phosphoinositol (IP) en inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG). Cette hydrolyse est suivie d’une activation de la protéine kinase C, capable alors de phoshoryler l’adénylate cyclase.
Il existe une protéine appelée CREB (pour cAMP Response Element Binding). Elle se comporte en facteur de transcription se liant à certaines séquences de l’ADN (appelées « cAMP response element ») Cette liaison va augmenter ou diminuer la transcription de certains gènes.
Ayant été phosphorylée par la kinaseC, l'adénylate cyclase va à son tour phosphoryler les éléments CREB. Les éléments CREB formeront alors des dimères et pourront induire la transcription d’une série de gènes. Parmi ceux-ci, certains pourraient jouer des rôles majeurs dans les modifications neurologiques liées à la dépendance aux drogues. Il s’agit par exemple de gènes codant pour :
(1) des neuropeptides dont des opiacés endogènes et des neurohormones adaptatives au stress,
(2) des récepteurs pour des neurotransmetteurs,
(3) des enzymes de synthèse de la dopamine et de la noradrénaline (tyrosine hydroxylase et dopamine β-hydroxylase),
(4) des enzymes de systèmes de transduction,
(5) des facteurs de croissance dont des neurotrophines,
(6) des facteurs de transcriptions dont CREB lui-même.
En somme, autant de cibles moléculaires sur lesquelles les drogues peuvent agir, par l’intermédiaire de CREB, pour transformer la signalisation inter et intra-neuronale et la plasticité cérébrale.
Le calcium est un autre second messager qui joue lui aussi un rôle dans la tolérance. Bien que plusieurs hypothèses aient été avancées, les mécanismes par lesquels les récepteurs sont capables de moduler l’activité de la CaMKII sont assez méconnus (la voie de signalisation du phosphoinositol pourrait libérer les stocks internes de Ca2+, …), il est cependant établi que cette kinase joue un rôle dans la tolérance. C'est en se fixant à cette " protéine kinase " que l'AMP cyclique va promouvoir la posphorylation de sites du tissu cible (du récepteur).
En effet, la CaMKII phosphoryle :
(1) les récepteurs et induit ainsi leur désensibilisation ,
(2) les facteurs de transcription tels que CREB afin de les activer.
D’autre part, bien que son importance n’ait pas encore pu être clairement mise en évidence, la voie de signalisation des MAP kinases (mitogen activated protein kinase) semble, elle aussi, jouer un rôle dans le processus de désensibilisation et d’internalisation des récepteurs d’une part, mais aussi, dans certains phénomènes comportementaux associés à la dépendance aux opiacés.
Comme pour d’autres récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs aux opiacés subissent une internalisation rapide induite par l’agoniste. Cette internalisation pourrait jouer un rôle dans le recyclage des récepteurs en induisant la dissociation du récepteur et de son ligand.
Ce sont à nouveau les kinases couplées aux protéines G (GRKs pour "G protein-coupled Receptor Kinases) qui sont impliquées dans ce processus en phosphorylant le récepteur. Lorsque les récepteurs sont phosphorylés, ils se lient à une protéine cytosolique, la bêta-arrestine, qui dissocie les récepteurs des protéines G qui leur sont associés et dirige les récepteurs vers des vésicules de recyclage d’où ils sont renvoyés à la surface cellulaire.
Selon l’agoniste (morphine ou autre), on observe ou non cette internalisation. C’est pourquoi, certains auteurs ont pensé que ce phénomène pourrait être lié à la tolérance. En effet, la non internalisation suite à l’activation du récepteur par la morphine augmenterait la capacité de cet opiacé à induire la tolérance en raison de dérèglements de l’homéostasie neuronale.
La régulation génétique des récepteurs aux opiacés est caractérisée par une diminution généralisée du nombre de récepteurs. Cependant, bien que cette régulation ait clairement été mise en évidence in vitro, les résultats des études in vivo sont plus variables. Cette régulation est assez mal comprise, elle passerait cependant par une phosphorylation par les kinases couplées aux protéines G (GRKs pour « G protein-coupled receptor kinases) et/ou par les kinases régulées par l’AMPc.
De plus, suite à la liaison d’opiacés aux récepteurs, certaines études ont pu mettre en lumière la dissociation des récepteurs et des protéines G, et donc, selon qu’il s’agit d’une exposition aiguë ou chronique, la dissociation pourrait être induite par des protéines kinases différentes.
Une étude récente sur ce sujet est l’identification du rôle joué par un nouveau récepteur dans le contrôle de la douleur et les phénomènes de dépendance aux analgésiques opiacés tels que la morphine, ainsi qu’aux opiacés en général.
Ce récepteur est le GPR10 (G protein-coupled receptor 10) et son ligand le PrRP (prolactin-releasing peptide). Tout deux sont principalement exprimés dans le système nerveux central au sein de certains noyaux de l’hypothalamus, de l’amygdale et du tronc cérébral.
Afin de comprendre les rôles physiologiques de ce couple, une lignée de souris invalidées – donc privées du gène du récepteur GPR10- a été générée. De nombreux tests ont été pratiqués sur ces souris invalidées : tests d’anxiété, de locomotion, de coordination motrice et de douleur.
Selon les résultats, on a constaté que les souris invalidées affichaient une sensibilité réduite à la douleur, développaient moins de tolérance à l’administration chronique de morphine, de même qu’une diminution de la dépendance vis-à-vis de la morphine. Ces observations sont justement deux phénomènes classiques des opiacés limitant donc fortement l’utilisation de la morphine et d’autres opiacés en clinique. C’est aussi le problème majeur dans les traitements de dépendance aux opiacés.
Jusqu’à ce jour, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette tolérance et cette dépendance sont encore mal compris, malgré l’avancement de la science.
L’hypothèse avancée est qu’il existerait des mécanismes compensatoires chez l’individu, globalement via l’adaptation des réseaux neuronaux au sein du cerveau. Des peptides dits « peptides anti-opiacés » existeraient au sein du système nerveux et seraient capables de s’opposer à l’action des drogues opiacées, notamment de la morphine. Les systèmes « anti-opiacés » contribueraient donc au phénomène de tolérance. Et donc le PrRP serait un nouveau peptide « anti-opiacé ».
Les expériences ont montré que l’administration du PrRP seul induisait une sensibilité accrue à la douleur chez les souris sauvages et n’induisait rien chez les souris knock-out, privées du gène GPR10. Elles ont aussi montré que l’administration du PrRP en association avec la morphine bloquait l’effet analgésique de la morphine chez les souris sauvages alors que rien ne se passait chez les souris knock-out. Ces constats montrent clairement les propriétés « anti-opiacés » de PrRP et démontrent que le récepteur GPR10 est nécessaire pour avoir cet effet « anti-opiacé ».
L’intérêt de l’effet « anti-opiacé »de ce couple « PrRP-GPR10 » est qu’il participe au phénomène de tolérance aux opiacés ainsi qu’au syndrome de sevrage.
Ces recherches sont donc très prometteuses, on pourrait envisager des médicaments agissant au niveau de ces récepteurs.
La tolérance se définit donc comme une désensibilisation progressive de l'organisme aux effets sédatifs des drogues. Ce phénomène explique la nécessité d'accroissement des doses pour maintenir un effet sédatif constant. Ceci conduit à un phénomène tel que la "tolérance environnemento - dépendante" dans lequel la tolérance à une drogue est considérablement plus grande quand la drogue est prise dans son cadre familier. [7]
Ce type de tolérance est observé avec tous les opioïdes qui ont un effet euphorisant, y compris la méthadone.
La tolérance de type pharmacocinétique est la conséquence de l’augmentation de l’élimination d’un médicament ou d’une drogue par activation du système enzymatique hépatique. Ce mécanisme d’induction enzymatique existe pour des molécules comme les barbituriques, les antiépileptiques, les antituberculeux et la méthadone (voir 5.3.Interactions médicamenteuses).
Lorsqu’on associe ces classes médicamenteuses, on potentialise l’induction enzymatique et toutes ces molécules seront éliminées plus rapidement.
Par conséquent, il faut augmenter la fréquence des prises médicamenteuses, pour remédier à l’apparition d’une tolérance pharmacocinétique.
Par contre, l’augmentation du dosage du médicament n’influence pas la vitesse d’élimination.
Ces théories n'expliquent pas entièrement le phénomène de tolérance. La science évolue beaucoup et de nouveaux mécanismes d’actions viennent s’ajouter au fur et à mesure aux anciens, modifiant ou explicitant ceux-ci. Il y a énormément de progrès mais rien n’est toujours vraiment clair.
[1] Figure 1 extrait du cours de toxicologie du Pr M. Van Damme (ULB - Institut de Pharmacie – 2003)
[2] Figure 3 extrait du cours de toxicologie du Pr M. Van Damme (ULB - Institut de Pharmacie – 2003)
[3] Figure 4 extrait de l’ouvrage de M.Schorderet et al, Pharmacologie : des Concepts Fondamentaux aux Applications Thérapeutiques. Editions Frison-Roche, Genève, 1998, chapitre 23 (opianalgésiques et peptides endogènes) p343.
[4] Figure 5 extrait de l’article de D.Taylor and W. Fleming, Unifying perspectives of the mechanisms underlying the development of tolerance and physical dependence to opioids, The journal of pharmacology and experimental therapeutics, 297, 1, 2001, p11-18.
[5] Figure 6 extrait de l’ouvrage de A.Seidenberg-U.Honegger, Méthadone, héroïne, et autres opioïdes. Editions Médecine & hygiène, Genève, 2001, p39.
[6] Figure 7 extrait du cours de toxicologie du Pr M. Van Damme (ULB - Institut de Pharmacie – 2003).
[7] L'environnement qui entoure les injections revêt, pour les injecteurs d’héroïne, une extrême importance. L'une des histoires les plus célèbres est sans doute celle des G.I. du Vietnam chez qui le taux d'héroïnomanie avait atteint un niveau tel, que le gouvernement américain commençait à envisager un programme spécial de désintoxication. Au grand soulagement des autorités, dès que les soldats sont revenus dans leurs familles, le pourcentage de toxicomanes est descendu à un niveau à peine supérieur à celui de la population générale: l'environnement avait changé. A l'inverse, les anecdotes d'héroïnomanes qui rechutent en voyant une seringue, la croix verte de l'enseigne d'une pharmacie (ou même du talc quand il s'agit de cocaïnomanes), sont légion.
8 JP.Tassin, Drogue, dépendance et dopamine, La Recherche, 306, Février 1998, p48-53.
9 JP.Brohée, Gestion des drogues en 2000, Annales Pharmaceutiques Belges, 2-3, Févr-Mars 2001.
10 A.Beine, De Timary, E.Hermans, Neurobiologie et Psychologie des Addictions, Journal de Pharmacie de Belgique, Tome 61, 1, 2006, p15-25.
11 D.Taylor and W. Fleming, Unifying perspectives of the mechanisms underlying the development of tolerance and physical dependence to opioids, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 1, 2001, p11-18.
12 J.Liu, K.J.S.Anand, Protein kinases modulate the cellular adaptations associated with opioid tolerance and dependence, Brain Research Reviews, 38, 2001, p1-19.
13 P.Laurent, J.Becker, O.Valverde et al, The prolactin-releasing peptide antagonizes the opioid system through its receptor GPR10, Nature Neuroscience, 8, 12 , December 2005.