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Méthadone
: questions sur les dosages...
Article
reçu en mai 2002 de la part du Dr Kin de la société Bouchara.
Je vous adresse en pièce
jointe, un des articles du prochain flyer, consacré aux risques de torsades
de pointe liés à des hauts dosages de méthadone, écrit par l'équipe de la
fondation PHENIX à Geneve (bourquin, deglon)
En vous en souhaitant bonne réception, recevez
mes cordiales salutations
thierry kin
chef de projet méthadone
A
la fin de cette page : l'article dont question.
Et voici les
intéressants échanges que j'ai pu avoir avec le Dr Kin suite à la lecture
de cet article..
Ce que je lui écris :
Merci
à vous pour cet intéressant article à découvrir en primeur. Ceci dit,
des dosages supérieurs à 120 mg / 24 heures, ce n'est pas monnaie
courante. Dans notre pratique, la moyenne se situe plutôt aux alentours des
50 mg/24h. On aurait tendance à associer un antidépresseur ou un
neuroleptique en cas de réponse insuffisante. Des dosages supérieurs à
120
mg ont ils une justification ? Il semble, et de plus en plus de
spécialistes l'admettent,
que la méthadone présente une activité "antipsychotique" non
négligeable et
que lors de sa prescription on ne doit pas se limiter à la seule finalité
de
prévention du manque à l'héroïne. Mais de là à arriver à ces dosages
de
150,200 voire 250 mg... Voilà un pas qu'il me semble délicat de franchir.
Et
cet article devrait donner à réfléchir sur les risques que cela comporte.
Merci encore,
Jean Paul Brohée.
Réponse
du Dr Kin.
Je ne suis pas vraiment d'accord avec vous sur
la position que vous défendez
en matière de dosage de méthadone
Je me permets de vous renvoyer à un article du flyer 7 que vous retrouverez
ci-joint, l'analyse bibliographique des travaux de shindermann (See attached
file: hdsorge.doc.doc) et à un autre article du flyer 8, qui je vous joins
là aussi (See attached file: COLETTEMETHADONEMIE.DOC) beaucoup de
spécialistes pensent que la traitement de substitution, dès
lors qu'on en accepte le principe, doit être dosé au plus près des
besoins
du patient, pour qu'il ne soit pas en manque ou dans des états limites du
manque, et qu'il ne ressente plus de craving pour les opiacés, ces
situations étant bien évidemment des facteurs de re-consommation
d'opiacés
illicites, voir d'autres substances "apaisantes" (alcool, benzo)
vues les
variations énormes dans le métabolisme individuel de la méthadone, ceci
passe par des adaptations posologiques dans une fourchette la plus large
possible, pouvant amener les cliniciens à fréquemment donner des
posologies
quotidiennes supérieures à 120 mg.
Ce qui serait étonnant, c'est que miraculeusement une série de 10 ou 20
patients aient la même posologie ou presque, ce qui signifierait, heureux
hasard, qu'ils métabolisent la méthadone de façon identique (peu de
probabilité) et qu'ils aient acquis dans leur expérience des opiacés, le
même niveau de dépendance et de tolérance. Quant à la prescription d'anti
dépresseurs ou de neuroleptiques lorsque le réponse est insuffisante, là
aussi, je me permets un avis
différent. La méthadone, ou tout autre substitut aux opiacés doit traiter
la
dépendance aux opiacés, et son corollaire ( manque, craving). A priori, ce
n'est pas le rôle d'autres classes pharmacologiques, dont la prescription
doit se faire sur des bases diagnostiques précises, et la prise en charge
des co-morbidités psychiatriques chez les patients substitutés devraient
se
faire de façon non spécifique, dès lors qu'ils ont un traitement de
substitution correctement dosé, ce qui pourrait être un préalable (hors
urgences psychiatriques). Vous avez raison
de souligner le rôle anti-psychotique de la méthadone ; cela a été
démontré
sur des patients non dépendants aux opiacés, et seulement, largement
observé
chez les dépendants aux opiacés en traitement de substitution. Mais cela
ne
peut être qu'une aide pharmacologique, et non pas un traitement
anti-psychotique en tant que tel.
Quant au risque de TP , l'objet de cet article et le propos de son auteur,
est de le décrire précisément et de le mettre en relation non pas avec
des
posologies élévées, mais surtout avec des concentrations sériques
élevées
(qui par ailleurs peuvent très bien avoir lieu chez des patients
métaboliseurs lents à des posologies dites normales). Ces méthadonémies
sont
très peu utilisées (hélas), alors qu'on hésite pas, régulièrement, à
faire
des dépakinémies avec un médicament dont les variations métaboliques
sont
moins importantes qu'avec la méthadone. Et pour finir, l'association avec
de
nombreux psychotropes (dont les neuroleptiques au premier rang) doit faire
l'objet elle aussi de précaution (ex: 1 ECG), ceux-ci allongeant tout
autant
que la méthadone le QT.
Je suis désolé de ne pas partager votre avis de clinicien et d'expert dans
la prise en charge des patients dépendants opiacés. j'espère que
vous n'y
verrez aucune arrogance ni suffisance, dont nous (français) savons si
souvent faire preuve ( ce que je déplore).
amicalement thierry kin
Dr Kin,
Et enfin, ma réponse à la sienne...
Je me suis mal exprimé, veuillez m'en
excuser. Je ne voulais pas dire qu'il
fallait compléter un dosage apparemment insuffisant de méthadone par
l'adjonction d'un neuroleptique ou d'un antidépresseur. Mon propos était,
qu'en tant que pharmacien amené à observer les pratiques de différents
médecins et à entendre les patients, je vois qu'un état dépressif ou une
pathologie mentale (prépsychotique voire + grave) est souvent associée à
un
état de dépendance aux opiacés. (Ces derniers ayant par ailleurs
constitué
une tentative plus ou moins réussie d'automédication par le patient). Et
dans ces cas, comme vous le dites, il est nécessaire d'associer à la
méthadone un traitement spécifique pour cet état dépressif, ou pour
toute
autre pathologie mentale. Et je pensais : "plutôt que d'augmenter
inconsidérement les doses de méthadone".
Quant à ce phénomène de métaboliseurs rapides, je sais qu'on en parle
dans
la littérature, et je n'ai pas autorité pour le nier, mais je voulais
simplement dire qu'en plus de dix ans pendant lesquels j'ai pu observer de
nombreux patients, jamais je n'ai eu à délivrer des dosages supérieurs à
120
mg.
Votre propos, et celui de l'article se fonde sur des dosages de méthadone
dans le sang : ce qui constitue une approche de qualité. Mais dans la
pratique, il m'a été reporté que certains praticiens qui, en Belgique,
prescrivent des dosages de 200, 250 voir +, sont loin de s'embarrasser de
ces précautions. Rassurez-vous, je n'ai vu aucune
"arrogance" ni "suffisance" dans vos propos. Bien au
contraire, je suis très honoré que vous m'ayez consacré le temps de
répondre à mon message. Je vous en remercie une fois encore et vous
adresse ma sympathie.
Jean Paul Brohée.
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aux échanges plus haut :
METHADONE
A HAUTS DOSAGES
ET
RISQUE DE TORSADE DE POINTE
Drs
Michel Bourquin et Jean-Jacques Déglon,
Fondation
Phénix, Genève, Suisse
Pendant
40 ans, la méthadone a été prescrite sans problème à plusieurs centaines
de milliers d’héroïnomanes à des dosages n’excédant pas 150 mg. Le
seul risque mortel connu jusqu’alors était l’overdose, un arrêt
respiratoire en cas de surdosage associé à un manque de tolérance.
La pratique nouvelle des hauts dosages de
méthadone (plusieurs centaines de milligrammes), nécessaires pour
équilibrer certains métaboliseurs rapides, a été récemment associée dans
plusieurs pays à un ou deux cas de décès brutaux attribués à un trouble
du rythme cardiaque, la torsade de pointe.
En
cas de prescription de hautes doses de méthadone, il importe donc de
connaître ce trouble et les mesures à prendre pour limiter ce risque mortel.
Allongement
du QT et torsade de pointe
La
torsade de pointe est une arythmie cardiaque qui entre dans la catégorie des
tachycardies ventriculaires. Elle peut se manifester par une syncope, si elle
est de courte durée et spontanément résolutive, ce qui arrive souvent, ou
entraîner une fibrillation ventriculaire et la mort. Elle résulte d’un
déséquilibre ionique de part et d’autre de la membrane des cellules
cardiaques, entraîné la plupart du temps par un dysfonctionnement de la
pompe à potassium. La contraction du cœur ne se fait plus de manière
synchrone à partir du nœud atrio-ventriculaire, mais elle se déclenche au
niveau du ventricule. Le départ de l’excitation change à chaque
contraction, donnant une image caractéristique à l’ECG, avec des complexes
larges, polymorphes, rapides (plus de 250/minute), dont l’axe varie avec le
temps, comme si la pointe du cœur tournait, d’où le terme « torsade
de pointe ». Le résultat en est une contraction inefficace sur le plan
hémodynamique, entraînant les symptômes typiques d’un trouble du rythme
ventriculaire.
Etiologie
de la torsade de pointe
La torsade de pointe (TP) a longtemps été
considérée comme résultant d’une anomalie congénitale, le LQTS (Long QT
Syndrome)1. Les sujets atteints de cette maladie rare ont une
dysfonction héréditaire des canaux ioniques, qui se traduit au repos par un
allongement de l’espace QT.
Par
la suite, on a découvert que certains anti-arythmiques (la quinidine, le
disopyramide ou le sotalol, par exemple) pouvaient aussi entraîner un
allongement du QT et parfois des TP. Enfin, ces dix dernières années, il s’est
avéré que des médicaments d’autres catégories étaient susceptibles de
produire les mêmes anomalies et d’être dangereux dans certaines
circonstances2. Citons notamment la terfénadine et l’astémizole,
deux anti-histaminiques très
largement
utilisés dans les années quatre-vingt et certains neuroleptiques, tels la
thioridazine ou l’haloperidol.
Il
faut rappeler néanmoins que ces substances ont été prescrites à un très
grand nombre de personnes et que l’incidence de TP est très faible. Cela
demeure cependant un risque qu’on ne peut plus négliger.
Deux
éléments à souligner toutefois :
a)
beaucoup de médicaments
pouvant potentiellement allonger le QT et donner des TP n’ont pas cet effet
en temps normal et en monothérapie. C’est lorsqu’on les prend
conjointement avec une autre substance qui interfère avec leur métabolisme
(augmentant ainsi secondairement leur taux sanguin) qu’on a observé des
troubles du rythme. Par exemple, la terfénadine était métabolisée par le
site CYP3 A4 du cytochrome P450 et son taux augmente beaucoup lors de la prise
simultanée d’antifongiques ou de macrolides, notamment ;
b)
on ignore si l’effet
arythmogène de certains médicaments est identique chez tout le monde ou s’il
y a une sensibilité individuelle, certaines personnes ayant une
prédisposition génétique à développer ces troubles.
Il
demeure que l’allongement du QT est un indice à rechercher lors de la
prescription d’un nombre de médicaments toujours plus important, en
particulier si on associe deux substances qui peuvent avoir cet effet ou une
substance potentiellement arythmogène et une autre qui interfère au niveau
de son métabolisme. 70 % des cas de torsade de pointe sont liés à des
co-médications.
La
liste des médicaments pouvant allonger le QT et éventuellement déclencher
des TP s’allonge chaque semaine. Il faut cependant bien distinguer entre les
deux, l’allongement du QT imposant la vigilance plus que l’arrêt du
traitement. Une liste à jour peut être consultée sur les sites www.qtdrugs.org
ou www.sads.org. A noter que l’anorexie
ou certains régimes extrêmes (régime à base de protéines liquides)
peuvent aussi prolonger le QT, indépendamment des troubles électrolytiques
qu’ils entraînent.
Méthadone
et allongement du QT
Les
travaux de l’équipe de Shinderman et de Chin Eap3,4 montrant la
grande variabilité du métabolisme de la méthadone ont encouragé la
communauté médicale à prescrire, selon les besoins, des posologies bien
plus élevées que par le passé.
Cependant,
en 2000, les autorités d’enregistrement britanniques (CPMP) ont retiré du
marché le L-alpha-acétyl-méthadol ou LAAM, un analogue à longue durée d’action
de la méthadone, en raison de prolongations du QTc et de 10 cas d’arythmies
graves rapportés depuis son introduction en 19975. De même, des
rapports ayant montré des allongements du QT et quelques cas de TP chez des
patients recevant de hautes doses de méthadone (600 mg ou plus), ont attiré
l’attention sur le potentiel arythmogène de la méthadone prescrite à dose
élevée.
Evaluation
du QTc, conseils pratiques
Pour
évaluer le QT, il faut mesurer l’intervalle entre le début du complexe QRS
et la fin de l’onde T, ceci dans toutes les dérivations où cela est
possible. On prend ensuite la valeur la plus longue et on la corrige en
fonction de la fréquence cardiaque, pour avoir la valeur QTc. Pour ce faire,
il faut d’abord calculer l’indice RR, avec la formule suivante : RR
(en secondes) = 60/ fréquence.
Ensuite,
on peut estimer le QTc de deux manières :
a)
en utilisant la
formule QTc= QT (sec) /
« racine carrée de » RR ;
b)
en utilisant un
nomogramme permettant de porter le Qt mesuré, le RR et d’obtenir à partir
de ces valeurs le QTc (par exemple le nomogramme de Kissin & et al.6).
La
valeur sera ainsi donnée en secondes (0,42 par exemple), qu’il est facile
de convertir en millisecondes (420).
Il est important également de chiffrer la
dispersion, c’est-à-dire la différence entre le QT le plus long et celui
qui est le plus court. Normalement, celle-ci est inférieure à 0,03 secondes.
Il faut s’inquiéter si la dispersion est plus grande que 0,08.
Notre
attitude et nos recommandations
Nous avons décidé de faire un ECG chez
tous nos patients qui prennent 150 mg de méthadone par jour ou plus. Les
valeurs de QTc normales sont de 420 msec chez l’homme et de 440 chez la
femme.
Si
ces valeurs sont allongées
modérément, mais inférieures à 460, nous cherchons les autres
médicaments qui pourraient agir sur la repolarisation et procédons
éventuellement à leur changement. De même, nous ne procédons qu’avec
beaucoup de précaution à une augmentation de dosage. Si cela est possible,
nous diminuons plutôt celui-ci, quitte à recommander la prise du traitement
en deux fois.
Nous expliquons la situation au patient, lui
déconseillons toute auto-médication, le mettons en garde contre les risques
de doublement et de triplement de la dose quotidienne de méthadone en
absorbant à l’avance les doses prévues pour les jours suivants et surtout
l’informons bien des dangers accrus de troubles cardiaques en cas de prise
de cocaïne. Nous précisons aussi à l’intéressé ce qu’il peut prendre
en cas de douleurs et lui remettons un papier à l’intention des autres
professionnels de la santé. Ce papier, similaire à celui qu’on remet aux
personnes atteintes d’allergie, donne la dernière valeur du QTc et souligne
les risques d’interactions métaboliques ou cardiaques.
En effet, il convient d’éviter dans la mesure du
possible :
a)
les médicaments qui
ont en soi le potentiel d’allonger le QT, pour éviter un effet additif avec
la méthadone ;
b)
les médicaments qui,
en inhibant les cytochromes CYP2D6 ou CPY3A4, risquent d’augmenter le taux
sérique de méthadone et secondairement l’effet de celle-ci sur le QT.
Il
convient aussi de contrôler si besoin est les valeurs sériques de potassium
et magnésium et de les corriger si elles sont basses.
Si
les patients ont un QT compris entre
460 et 500 msec, nous renonçons à toute augmentation de dosage et
prenons les mêmes mesures que celles citées plus haut.
Si
le QT est supérieur à 500 msec,
il importe d’agir en essayant de retirer tout médicament suspect et de
négocier une diminution de posologie avec le patient. Il est important de
consulter un cardiologue, car l’aspect de l’onde T est aussi très
important. Si l’aspect et la durée de la repolarisation sont inquiétants,
il convient de prendre des mesures sans tarder (réduction du dosage, remplacement
éventuel de la méthadone par de la morphine ou implantation d’un
défibrillateur interne).
Conclusions
Comme
de nombreux médicaments, la méthadone, prise à haut dosage (probablement
plusieurs centaines de milligrammes par jour), fait courir à certaines
personnes un risque de trouble de la repolarisation cardiaque pouvant
entraîner une arythmie ventriculaire potentiellement fatale. Un élément
prédictif qui semble assez sûr est la mesure du QT sur l’ECG. Il
importe donc d’être vigilant et, à partir d’une certaine posologie, de
faire systématiquement un ECG et de prendre les mesures qui s’imposent en
cas d’allongement du QT, selon un schéma à déterminer dans l’institution
ou en collaboration avec un cardiologue.
Plus que le dosage de la méthadone, il importe d’être
attentif à la concentration sérique de la méthadone 24 heures après la
prise (méthadonémie), critère plus objectif chez les métaboliseurs
rapides. Certains patients ont besoin d’un taux sanguin de méthadone de 400
à 800 ng/ml à 24 heures pour être bien stabilisés.
En
raison des risques de torsade de pointe, nous formulons la recommandation de
ne pas prescrire un dosage entraînant une méthadonémie à 24 heures de plus
de 1000 ng/ml, ce taux ayant fait la preuve de son innocuité cardiaque toutes
ces dernières années chez de très nombreux patients.
Références bibliographiques :
1)
Viskin S.-Long QT syndromes and torsades
de pointes.Lancet, 354, 1625-1632, 1999
2) Glassman AH, Bigger JT.- Antipsychotic Druges : Prolonged
QTc Interval, Torsade
de Pointes, and Sudden Death. Am J Psychiatry, 158 :11,
1774-1782, 2001
3) Leavitt SB, Shinderman M, Maxwell S, Eap CB and Paris P.-When
« Enough » Is Not Enough :
New Perspectives on Optimal Methadone Maintenance Dose. The Mount Sinai
Journal of Medicine, 67, 404-411, 2000
4) Eap CB et al.- Plasma
concentrations of the enantiomers of methadone and therapeutic response in
methadone maintenance treatment. Drug and Alcohol Dependence, 61, 47-54, 2000.
5) Pharma-Flash, 27, 19, 2000.
6) Kissin and al. Am Heart J, 35, 990-992, 1948 (cité dans Goldman MJ.-
Principles of Clinical Electrocardiography, 8th edition, Lange
medical publications, Los Altos, California, p.27.)
Avec la précieuse collaboration du Docteur Marc
Zimmermann.