La dépendance alcoolique : Approche pharmacologique du problème

En anglais, selon le dictionnaire "Harrap's", "to crave" se traduit par : désirer ardemment, réclamer, avoir l'envie furieuse de. Et "craving" se traduit par : désir ardent, appétit insatiable pour, passion de, besoin de.

Le craving à l'alcool, comme d'ailleurs aux autres drogues addictives, c'est donc ce besoin sans limites qu'éprouve la personne qui en dépend psychiquement ou (et) physiquement d'en consommer. Ce n'est pas la dépendance ou l'assuétude à cette drogue, c'est la conséquence de cette assuétude.

Le craving est la conséquence de l'assuétude, laquelle trouve son origine dans les renforcements procurés par le produit. En fait, les effets renforçants des drogues peuvent être vus comme "positifs" (prendre la drogue pour en tirer un effet agréable, une "récompense") et "négatifs" (prendre la drogue pour éviter les conséquences du manque).

Dans le premier mécanisme de craving, l'expérience répétée d'effets renforçants positifs entraîne un désir compulsif de ces effets et s'associe avec une pensée continuelle aux effets de la drogue, comment obtenir des approvisionnements en drogue etc., avec le résultat que la vie en vient à ne plus se centrer que sur l'expérience de drogue. Ce concept s'intègre dans un concept plus large de dépendance psychologique aux drogues.

Dans le second mécanisme, l'expérience répétée de la capacité de la drogue à inverser les signes précoces et les symptômes de manque devient la motivation importante de reprendre de la drogue, et cette suppression du symptôme de manque fait partie intégrante du concept de dépendance physique. Cependant, il ne peut expliquer le "craving" pour une drogue chez un patient qui a été désintoxiqué et ne prend plus de drogue depuis longtemps.

Quand le patient est désintoxiqué, les symptômes aigus de manque ne sont plus un problème, mais un mécanisme de craving peut s'initier par un phénomène de "manque conditionné".

Ce n'est pas aisé à expliquer, mais c'est essentiel pour toute discussion sur le craving et particulièrement si on veut comprendre le mécanisme d'action des médicaments "anti-craving".

Certaines explications neurochimiques du manque conditionné dépendent du concept que l'administration répétée de drogue induit des changements adaptatifs dans le cerveau. (" processus d'opposition") qui sont conçus pour s'opposer aux effets chimiques aigus de la drogue. Comme le comportement de prise de drogue est répété, (particulièrement s'il se produit dans les mêmes conditions), la réponse adaptative devient conditionnée au comportement et aux conditions, et ensuite, ces situations d'ambiance et de comportement seules, donc même sans la drogue, deviennent suffisantes pour que l'adaptation se manifeste. C'est à dire que si un individu adopte le même comportement dans le même cadre mais ne consomme pas de drogue à ce moment, une adaptation conditionnée se déclenchera, mais dans ce cas, cette altération dans la chimie du cerveau ne sera pas compensée par la présence de la drogue. Ainsi, les conséquences neurochimiques directement opposées à celles que devrait produire la drogue sont mises en action, ce qui jette l'individu dans un "syndrome de manque conditionné" . Ce phénomène se produira même si l'individu n'a plus pris de drogue depuis des mois. Par exemple, dans le cas d'un alcoolique désintoxiqué, cela pourrait arriver s'il entre dans un bar familier et y consomme une boisson non - alcoolisée. Le cadre va déclencher une forte réponse adaptative à l'alcool au niveau du cerveau, laquelle va se traduire par de l'anxiété, des tremblements, transpiration etc., tous signes précurseurs de manque d'alcool. Puisque, par expérience, il (ou elle) sait que tous ces symptômes déplaisants peuvent être soulagés en prenant de l'alcool, ce comportement en sera la conséquence probable. Ces changements adaptatifs s'opèrent loin en dessous du niveau de conscience.

La tolérance est définie comme une désensibilisation progressive de l'organisme aux effets sédatifs des drogues. Ce phénomène explique la nécessité d'accroissement des doses pour maintenir un effet sédatif constant. Pour l'alcool dont les effets sont simultanément stimulants et sédatifs on observe un accroissement de la résistance aux effets sédatifs.

Ceci conduit à un phénomène tel que la "tolérance environnemento - dépendante" dans lequel la tolérance à une drogue est considérablement plus grande quand la drogue est prise dans son cadre familier.

Relativement aux effets excitants de l'alcool, comme d'ailleurs pour les autres drogues psychostimulantes, le phénomène est inverse : on constate une sensibilisation se traduisant par un accroissement des effets. On parle de sensibilisation comportementale parce qu'il a été montré que des facteurs extérieurs, tels le stress, amplifiaient encore la réponse de l'organisme. Les procédés de sensibilisation induits par les drogues peuvent fournir des éclaircissements supplémentaires sur les mécanismes impliqués dans le craving. La sensibilisation comportementale, qui est définie par une augmentation progressive de l'hyperactivité provoquée par l'administration répétée de la drogue, pourrait être intéressante à cet égard. La sensibilisation aux drogues peut être maintenue pendant des mois ou même pendant toute la longueur de la vie d'un animal de laboratoire ou d'un individu après la fin de son contact chronique avec la drogue. Bien que la sensibilisation comportementale soit fortement induite par les psychostimulants et les opiacés, elle est encore matière à discussion quant à savoir si elle se produit aussi après une exposition répétée à l'alcool.

Les conceptions récentes du craving pour l'alcool pourraient être aussi mises en évidence par des modèles animaux de libre choix d'autoadministration d'alcool à long terme suivis par des phases de privation d'alcool. Après plusieurs mois de consommation volontaire d'alcool, le comportement de prise de drogue après une phase de privation est caractérisée par :

2° des changements dans les modèles de prise d'alcool dans lesquels les animaux consomment de plus grands volumes de solutions plus fortement concentrées en alcool.

3° l'effet de privation d'alcool se maintient au delà de phases de très longue abstinence (jusqu'à une année). Dans un tel modèle, le comportement de prise de drogue semble devenir complètement incontrôlé et rigide, reflétant une demande accrue de drogue.

Durant ces 10 dernières années, la neurobiologie des comportements addictifs, et plus généralement du pouvoir renforçant de certaines substances a été un sujet d'intérêt majeur. En conséquence, des agents pharmacologiques qui pourraient modifier ces phénomènes ont été identifiés ou synthétisés. De nouveaux médicaments sont apparus pour le traitement de l'abus d'alcool, et de nouvelles recherches sur des médications traditionnelles, tel le disulfiram (Antabuse ® ) ont été opérées.

La classification des agents pharmacologiques du traitement de l'alcoolisme est :

Ces drogues sont capables d'inverser certaines des manifestations de l'intoxication aiguë alcoolique. Leur utilité dans le traitement de l'alcoolisme a jusqu'ici été réduite aux situations menaçant la vie associées à l'intoxication aiguë, par exemple le coma. La naloxone a été renseignée comme pouvant inverser le choc associé à cet état. Les antagonistes des benzodiazépines pourraient améliorer le réveil dans le coma induit; une information provenant d'études précliniques suggère que ceci pourrait aussi être le cas avec des agonistes inverses des benzodiazépines et des antagonistes des a2-adrénorécepteurs. Le Lithium et l'hormone thyréotrope (TRH) ont aussi été renseignés comme empêchant ou inversant quelques-unes des manifestations de l'intoxication alcoolique aiguë, par exemple la sensation d'ivresse.

Chez les patients alcoolo-dépendants, une raison majeure de continuer à boire de l'alcool est l'apparition des manifestations d'abstinence. C'est pourquoi la désintoxication est une partie importante du traitement des personnes dépendantes de l'alcool. Ceci est associé avec de l'anxiété, une activation sympathique et chez quelques patients du delirium tremens et des crises épileptiformes.

Les benzodiazépines sont les agents les plus populaires pour prévenir et traiter le delirium tremens. Ils sont efficaces, bon marché et sûrs. Cependant, l'usage en routine de benzodiazépines devrait être limité aux patients alcooliques en phase aiguë de manque afin de réduire le risque de devenir dépendant à ces médicaments.

Comme alternative aux Benzodiazépines, le chlorméthiazole (Distraneurine®) est utilisé avec succès dans le traitement du syndrome d'abstinence dans certains pays, mais il n'a pas été approuvé aux USA, parce qu'il a été rapporté des décès, de l'addiction et des problèmes associés à l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une maladie hépatique.

Les b-bloquants, la clonidine, l'halopéridol, la carbamazépine, les bloquants du canal calcique et l'oxyde nitreux semblent réduire les symptômes du syndrome d'abstinence, mais aucun n'apparaît comme étant aussi sûr et aussi efficace que les benzodiazépines dans cette indication. Il est important de noter que des périodes répétées de désintoxications et d'abstinences apparaissent comme prédisposantes à des épisodes de crises et des problèmes durant la désintoxication, ce qui est en faveur d'un effet d'emballement causé par les abstinences répétées précédemment. Il est important de réexaminer les effets des benzodiazépines chez de tels patients avec une haute probabilité de survenue de crises. Il a été suggéré une évaluation de la prescription d'anticonvulsivants dans ce sous-groupe de patients.

4. Médicaments qui pourraient réduire le risque de rechute après désintoxication.

Outre leur intérêt clinique, la compréhension du mécanisme d'action de ces médicaments pourrait apporter une explication sur la base neurochimique du développement de la condition de rechute chronique que nous nommons l'alcoolisme.

L'abus d'alcool est une conséquence de l'effet de renforcement provoqué par le fait de boire de l'alcool (par des facteurs positifs ou négatifs).

Les facteurs négatifs peuvent renforcer la consommation d'alcool : le syndrome d'abstinence , associé avec des problèmes psychiatriques et le syndrome de post-abstinence (ou le syndrome d'abstinence prolongé). Ce dernier syndrome est une cause courante de rechute pendant les premiers mois suivant la désintoxication; les cliniciens ont longuement observé que les symptômes d'abstinence qui s'étendaient au delà des syndromes aigus étaient associés avec une interruption de la prise chronique d'alcool. Les symptômes d'abstinence, en général, sont plus intenses durant la première semaine de l'arrêt de boire mais les perturbations à la fois subjectives et physiologiques peuvent continuer des semaines ou des mois après le début de l'abstinence. Ce syndrome, qui comprend des symptômes comme anxiété, dépression, irritabilité, inconstance émotionnelle, nervosité, fatigue et perturbation du sommeil, est presque toujours associé avec le craving alcoolique et a un grand intérêt clinique parce qu'il contribue aux rechutes.

Il est raisonnable de croire que les agents pharmacologiques capables d'interférer avec ces facteurs de renforcement pourraient aider dans le traitement des alcooliques désintoxiqués.

Lors de l'ingestion chronique d'alcool, des changements des taux de l'ARNm du peptide opioïde ont été décrits dans de nombreuses études. Ceci montre que le système opioïde endogène est sensible aux changements neuro-adaptatifs induits par l'alcool à long terme et peut, pour cela, jouer un rôle dans le craving. En général, de tels changements neuro-adaptatifs, induits par la modulation de l'expression d'un gène, sont un trait caractéristique de systèmes hautement intégrés et étendent grandement la capacité de réagir aux stimuli environnementaux de manière souple. Ceci indique tout au moins que certains effets à long terme, provoqués par un input synaptique, peuvent avoir leur point de départ dans des événements initiés par l'activation de gènes. Il est intéressant de noter que les opiacés influencent effectivement l'expression de gènes dans plusieurs groupes de neurones centraux, et que la "fos" protéine est impliquée dans l'activation des gènes codant pour les peptides opioïdes. (voir plus loin, action de l'acamprosate sur l'expression du gène "c-fos").

L'alcool induit un renforcement positif et des effets anxiolytiques qui provoquent le développement d'un comportement de recherche d'alcool. Dépendant de facteurs variés et modulables tels que prédisposition génétique, stress, histoire pharmacologique et contexte social, la recherche de l'alcool contrôlable peut devenir coercitive. Dans cette situation-là, il y a un désir irrésistible de consommer : l'individu est dépendant de l'alcool.

Des médicaments qui modifient les mécanismes sérotoninergiques pourraient modifier "l'appétence" à l'anticipation de récompense. De plus, des traitements qui réduisent les effets de récompense des drogues, comme la naltrexone et certains antagonistes des récepteurs de la dopamine, peuvent modifier indirectement le mécanisme de craving, parce que le manque de renforcement positif pourrait atténuer l'anticipation de récompense et éteindre le comportement de prise de drogue. Ces traitements, sont plus considérés comme stimulants négatifs dans les programmes de traitement. Ce qui signifie que celui qui reçoit ce traitement réalise, et à un certain niveau, est convaincu, qu'il ne recevra aucun avantage d'une consommation, et trouve ainsi plus aisé de rester abstinent.

Plusieurs études animales ont montré que l'alcool interagit avec le système opioïde endogène. Ces expériences illustrent l'importance de la neurotransmission opioïde sur le craving alcoolique. On a démontré que de basses doses de morphine peuvent augmenter la prise de boisson, tandis que les antagonistes des opiacés, comme la naloxone et la naltrexone, peuvent réduire l'ingestion d'alcool suivant le même modèle. Les effets aigus et chroniques de l'alcool sur les propriétés liantes des récepteurs opioïdes, ainsi que sur la synthèse des opiacés endogènes ont été décrits. L'idée que la condensation du dérivé de dégradation de l'alcool, l'acétaldéhyde, avec la dopamine appelé tétrahydroisoquinoléine, peut stimuler les récepteurs opioïdes est encore débattue. Un travail davantage en faveur d'une interaction alcool / récepteurs opioïdes a été récemment présenté dans des études qui emploient des souris transgéniques dépourvues de b-endorphine. Ces recherches valident l'hypothèse que le blocage du système opioïde endogène influence la prise d'alcool. En effet, Altshuler et al. ont déjà montré en 1980 que la naltrexone réduisait la prise d'alcool, une découverte validée par de nombreuses études cliniques. Se fondant sur les recherches cliniques, la Food & Drug administration a enregistré la naltrexone comme un traitement adjuvant dans le traitement de l'alcoolisme en 1995. Une étude de suivi de patients plus récente montre que la capacité de faciliter l'abstinence, comparée à un placebo, diminue avec le temps.

Comment la naltrexone supprime-t-elle la consommation d'alcool ? Des données provenant d'études cliniques suggèrent que la naltrexone et d'autres antagonistes opioïdes ont des effets directs sur le comportement de recherche d'alcool. Un site possible de cette action pourrait être le circuit mésolimbique dopaminergique de "récompense" pour lequel a été décrite une interaction avec le système d'opiacés endogènes. L'activité des opiacés endogènes au sein de la zone tegmento-ventrale, site d'origine des neurones dopaminergiques mésolimbiques A10, bloque l'activité de décharge des inter neurones GABA ce qui affecte les neurones A10, lesquels conduisent à une désinhibition. (fig. 1).

Fig.1 Illustration indiquant le mode d'action possible de la naloxone en relation avec les effets de l'alcool.

Une augmentation, induite par l'alcool dans le taux des opioïdes endogènes inhibiteurs, devrait, en conséquence, conduire à une libération de dopamine dans les structures mésolimbiques / mésotélencéphaliques. La perfusion de naloxone, par une sonde de microdialyse dans le nucleus accumbens, inhibe à ce niveau, la libération de dopamine induite par l'alcool. Ce qui indique que l'activité de certains neurones du nucleus accumbens est contrôlée par les opioïdes endogènes. Par ailleurs, l'injection locale de methylnaloxone dans cette structure abolit la consommation volontaire d'alcool chez les rats. Parce que le nucleus est impliqué de manière cruciale dans la médiation des effets renforçants induits par l'alcool, de même que ceux induits par d'autres drogues, la réduction de consommation d'alcool par le blocage des récepteurs opioïdes suggérerait un effet direct de la naloxone dans ces systèmes de renforcement. Des études récentes suggèrent que ce sont les récepteurs m, d et probablement k qui sont concernés.

Il est concevable que quelques alcooliques utilisent l'alcool comme automédication pour soulager les symptômes de problèmes psychiatriques associés. Cependant, il est souvent difficile de distinguer les problèmes psychiatriques primaires des alcooliques des symptômes psychiatriques liés à l'abus d'alcool ou à l'abstinence. C'est pourquoi, la plupart des études concernant l'efficacité des médicaments psychotropes chez les patients alcooliques ont conduit à des résultats contradictoires dus principalement aux problèmes méthodologiques. La plupart de ces études ont testé l'efficacité des médicaments antidépresseurs chez les patients alcooliques avec ou sans dépression. L'efficacité des tricycliques et des IMAO dans cette indication a été le sujet de beaucoup d'essais, mais aucune conclusion définitive n'en a été tirée. En effet, la comparaison des résultats de ces études relativement peu contrôlées est rendue difficile par leur interaction potentielle avec d'autres médicaments psycho- actifs dans quelques essais d'une part et le manque de consistance de la population sujet (déprimés versus non déprimés, hommes versus femmes, etc.) ou des mesures des résultats (réduction de la boisson versus l'amélioration de la dépression ou d l'anxiété) d'autre part.

Il apparaît que le substrat neuronal principal pour "l'effet agréable" (reward) est le relargage de la dopamine par le système mésocorticolimbique, ce relargage étant modulé par les récepteurs 5-HT3. C'est pourquoi, des manipulations pharmacologiques de ce système pourrait être importantes pour le traitement de l'alcoolisme.

Cependant, si les antagonistes 5-HT3 peuvent supprimer le pouvoir de l'éthanol comme stimulus discriminatif chez les pigeons, le blocage des récepteurs D2 dopamine par des microinjections de sulpiride (neuroleptique antagoniste de la dopamine) dans le nucleus accumbens augmente la consommation d'alcool chez les rats. Cliniquement, on présume que les antipsychotiques sont contre-indiqués dans la réhabilitation d'un alcoolisme non compliqué, vu leur manque évident d'efficacité et le risque élevé d'effets secondaires. Cependant, un article intéressant de Modell et al. (1993) vaut la peine d'être commenté dans ce contexte. Il étudie 16 patients désintoxiqués avec un diagnostic de dépendance ou d'abus d'alcool dans un essai en double aveugle versus un placebo. Les effets D2 antagonistes de l'halopéridol étaient estimés par des mesures de craving avant et après administration d'une dose d'amorçage d'alcool. Des augmentations significatives dans le craving subjectivement mesuré et la difficulté perçue à résister à consommer une dose supplémentaire d'alcool arrivaient quand les sujets avaient reçu l'eau physiologique. Par contre, aucun changement significatif dans leur possibilité à résister à un supplément d'alcool n'a été noté chez les sujets pré-traités à l'halopéridol.

Cependant, il n'y a pas d'indication comme quoi les neuroleptiques pourraient prévenir une rechute lors d'un suivi au long terme d'alcooliques détoxiqués. Au contraire, on a démontré que la bromocryptine (Parlodel ®) , un agoniste de la dopamine, réduit les rechutes et le craving pour l'éthanol chez les alcooliques désintoxiqués. Des évaluations supplémentaires cliniques et précliniques de substances interférant sur la neurotransmission par la dopamine sont nécessaires pour clarifier leur valeur dans le traitement des problèmes de boisson.

Ainsi que nous en avions déjà discuté plus haut, ce syndrome est encore mal compris, il est caractérisé par une anxiété persistante et des symptômes dépressifs (en l'absence de désordres d'humeur ou d'anxiété coexistant au départ) et d'anomalies de l'architecture du sommeil avec des plaintes subjectives d'insomnie. Il est une cause majeure de rechute durant les 6 premiers mois après la désintoxication. Aucun traitement médicamenteux n'a démontré son efficacité dans ce syndrome. Cependant, l'usage thérapeutique du tiapride ou Tiapridal ®, neuroleptique, de la viloxazine ou Vivalan ®, antidépresseur de seconde génération, de la buspirone ou Buspar ®, anxiolytique et de la desipramine ou Pertofran ® , antidépresseur de première génération et de la ritansérine pourrait être de quelque valeur pour maintenir l'abstinence chez les alcooliques détoxiqués avec une dépression et une anxiété modérée. Il serait nécessaire d'avoir plus d'informations sur ce sujet.

Un but important dans le traitement des patients à problèmes de boisson est d'augmenter leur capacité à contrôler leur comportement. Une première possibilité pour y arriver pourrait être de réduire leur impulsivité, impulsivité qui vient d'un manque relatif de sérotonine. Les médicaments sérotonergiques sont logiquement intéressants sous cet aspect, mais, à notre connaissance, aucune étude n'a été effectuée sur des patients qui avaient des problèmes de boisson associés à de l'impulsivité.

Un autre outil possible pour améliorer le contrôle de la boisson chez ces patients est d'induire la satiété. Des études pré-cliniques donnent des indications montrant que les analogues de la cholécystokinine ou des substances qui bloquent le système rénine-angiotensine pourraient induire la satiété pour l'alcool.

Cependant, les plus convaincantes de ces études ont été celles effectuées sur les sérotonergiques par l'équipe de Naranjo. Ces auteurs ont testé plusieurs inhibiteurs de la reprise de la sérotonine suivant le même schéma : des volontaires avec une dépendance légère à modérée de l'alcool sont inclus dans une étude à court terme (6 semaines maximum) et reçoivent en double aveugle versus un placebo, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (zimélidine, viqualine, fluoxétine, Prozac ® ou citalopram, Cipramil ® ) suivant un schéma de croisement. La compliance au traitement a été surveillée par l'addition de riboflavine (coloration jaune) et aux produits testés et au placebo. La consommation d'alcool était toujours significativement diminuée chez les patients qui recevaient les produits; les mêmes patients ne diminuaient pas leur consommation de tabac mais montraient une petite mais réelle perte de poids. Cependant, la réduction de la consommation était généralement faible (9-17% par rapport à la ligne de base). De plus, il n'y a pas encore d'évidence que les drogues sérotonergiques puissent réduire le craving et le risque de rechute chez les patients dépendants désintoxiqués. Au contraire, Balldin et al. (1994) notaient récemment que le citalopram, Cipramil ® ne paraît capable de réduire l'absorption d'alcool que dans un sous-groupe de buveurs lourds avec une consommation moyenne entre 60 et 100 g d'alcool pur par jour. Dans un groupe avec une consommation de base plus haute, le citalopram n'était pas différent du placebo. Il est intéressant de remarquer que la même observation a été faite par Sellers et al. (1994) avec l'ondansetron, Zofran ® un antagoniste du récepteur 5-HT3 habituellement utilisé contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.

L'addiction à l'alcool est un comportement pathologique complexe qui paraît gouverné par des situations conditionnées par l'alcool. Un synopsis de données, dérivées d'études neurochimiques et moléculaires, suggère que les renforcements qui induisent des adaptations de longue durée dans le cerveau sont impliquées dans le comportement addictif. Les répétitions de situations connues agissent probablement à travers ce circuit et peuvent réinstaller un comportement addictif même après des années d'abstinence alcoolique (Manque conditionné).

La consommation d'alcool, et chez les patients sevrés, la rechute, sont donc la conséquence de la volonté inconsciente d'éviter les manifestations du manque.

Ce manque qui peut donc réapparaître à tous moments, même chez des patients abstinents depuis une longue période.

Toute substance capable d'agir sur ces facteurs de craving provoqué par la réaction d'évitement du manque y compris celle du manque conditionné serait un précieux allié au traitement, car l'importance du manque et le craving qu'il entraîne sont considérés comme les deux plus importantes variables de la sortie de patients des programmes de traitement.

4.4.2 Pharmacologie et action spécifique de l'acamprosate, Campral ®.

- Des essais cliniques ont montré que l'acamprosate constitue une approche prometteuse de la prévention de la rechute. Suivant les premiers rapports qui montraient que l'acamprosate empêche la rechute chez les patients sevrés, une étude clinique extensive multicentrique, qui comprenait 4000 patients, a été lancée dans dix pays européens. Dans cette étude en double aveugle et contrôlée par un placebo, l'efficacité de ce composé dans le traitement de l'alcoolisme fut établi. Les effets de l'acamprosate sur les taux d'abstinence persistèrent pendant une année de follow-up. Donc, à la fin d'une année d'acamprosate suivie d'une année sans médicament, 39% des patients qui avaient reçu l'acamprosate étaient encore abstinents, au lieu de 17% chez les patients sous placebo. L'acamprosate a maintenant été enregistré dans la plupart des pays européens.

Dans une tâche de libre choix, à deux leviers, avec une distribution d'eau ou d'alcool, l'acamprosate supprimait la réponse à l'alcool de manière dose-dépendante tandis que les réponses sur le levier de l'eau restaient inchangées, ce qui suggère un effet sélectif sur le renforcement alcoolique positif.

- Récemment, on a publié que l'acamprosate abolissait complètement "l'effet de privation de l'alcool" dans une modèle de buveurs à long terme. Dans ce modèle, des rats avaient le libre choix entre de l'eau et de l'alcool à différentes concentrations (5, 10 et 20%, v/v) ce qui entraînait une haute consommation d'alcool. Après plusieurs mois d'accès à l'alcool, les rats en étaient privés pendant trois jours. Après cette phase de privation, toutes les solutions alcooliques étaient présentées et un effet typique de privation d'alcool s'ensuivait avec une augmentation transitoire prononcée de la consommation d'alcool. Ce phénomène vigoureux peut encore être observé après de très longues périodes de privation d'alcool, des mois par exemple. Ceci a été montré chez plusieurs espèces, y compris des hommes et reflète probablement une augmentation dans le craving de l'alcool. L'acamprosate, donné par injections multiples, supprime de manière dose-dépendante, cet effet de privation d'alcool. Cette expérience met en évidence l'action de l'acamprosate sur l'effet d'accroissement de consommation d'alcool observé après privation d'alcool, même de longue durée, chez des sujets présentant une assuétude alcoolique.

Cette découverte suggère que le médicament possède des propriétés anti-craving.

- L'acamprosate n'interfère pas avec la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de l'alcool. Ainsi, l'hypothermie alcoolo-induite, les dommages moteurs et l'aversion du goût n'étaient pas altérés par l'acamprosate.

- Dans d'autres études, on a trouvé que l'acamprosate n'antagonisait pas les propriétés stimulantes propres de l'alcool, ne remplaçait pas l'alcool dans une tâche de discernement et n'avait aucun effet renforçant ou de propriétés stimulantes par lui-même; c'est pourquoi, ce n'est pas un médicament qui agit en mimant les effets subjectifs ou renforçants de l'alcool.

- Il est évident cependant que l'acamprosate influence le manque alcoolique. Quelques situations de manque alcoolique comme l'hyperactivité et l'hyper-réactivité sont réduits par l'acamprosate.

- Enfin, un rapport préliminaire a montré que l'acamprosate abolissait les effets aversifs du manque. (Action au niveau du manque conditionné.)

La base neurochimique du craving est un phénomène encore peu connu malgré les tentatives d'intégrer les mécanismes neuronaux et psychologiques sous-jacents aux usages de drogues. Mais si on admet que l'acamprosate supprime le type de craving lié au "manque conditionné", et que sa base neurochimique a des similarités avec le véritable syndrome de manque, on a dès lors quelques indications sur le mode d'action moléculaire de l'acamprosate. Ceci est dû en grande partie grâce à la recherche fondamentale qui a obtenu des succès au moins pour la connaissance de certains mécanismes d'hyper-excitation qui accompagnent (et probablement causent) le syndrome de manque alcoolique.

Les effets aigus de l'éthanol sont généralement inhibiteurs de l'activité neuronale, mais lors d'expositions répétées cet effet s'affaiblit (tolérance), en partie parce que des changements adaptatifs s'établissent dans les nerfs pour s'opposer aux effets de l'alcool. Ces changements rendent les nerfs affectés plus excitables, contrebalançant ainsi l'effet inhibiteur de la drogue, mais si l'éthanol est subitement supprimé, les neurones "perdent l'équilibre" et deviennent hyper-excitables (syndrome de manque). Ce syndrome d'hyper-excitabilité se maintient jusqu'à ce que l'adaptation à l'alcool peut être supprimée, remettant le système, à nouveau en équilibre : voir fig. 2.

Fig. 2. Représentation schématique du syndrome de manque alcoolique, montrant les processus qui sont présumés être à la base de ce syndrome. L'exposition aiguë des nerfs à l'alcool produits des effets neurochimiques qui suppriment en grande partie l'excitabilité neuronale (conduisant à des effets sédatifs). Lors d'expositions prolongées ou répétées, les nerfs s'adaptent à l'action de la drogue en produisant des effets opposés qui contrebalancent les effets de l'alcool, conférant une tolérance. Cependant, lorsque l'alcool est supprimé de la proximité des nerfs qui se sont adaptés dans ce sens, ils ont été rendus plus excitables et cela aboutit à une perte d'équilibre se traduisant par une hyperactivité. C'est cette notion d'adaptation neuronale qui est présumée responsable de plusieurs aspects du syndrome de manque alcoolique.

Le mouvement de bascule représenté dans le schéma est donc considéré être à la base du syndrome de manque. Des changements similaires sont probablement à l'origine de la dépendance à d'autres drogues. Donc, pour comprendre la base neurochimique du manque (réel ou conditionné), nous devons comprendre les mécanismes d'adaptation que l'alcool induit et qui conduisent à l'hyper-excitation neuronale lors de sa suppression. Ceci n'est pas simple. L'alcool est une très "sale" drogue dans ce sens qu'il a plusieurs mécanismes aigus d'action, et il est probable que ceux-ci provoquent différentes adaptations neurochimiques. En fait, les concepts courants visent au moins trois mécanismes principaux d'adaptation lesquels ne sont pas exclusifs. Ces adaptations incluent (1) une réduction de l'effet inhibiteur du neurotransmetteur "acide gamma amino butyrique" (GABA) agissant sur les récepteurs GABA_A et (2) augmente les effets du transmetteur excitateur "glutamate" agissant sur le sous type de récepteur "N-methyl-D-aspartate'" (NMDA), et (3) augmente l'activité des canaux calciques dans les membranes neuronales.

En étudiant la molécule elle-même, on constate que l'acamprosate est le sel calcique de l'acétyl-homotaurine, un simple dérivé d'acide aminé. Puisque les transmetteurs GABA et Glutamate sont aussi de simples acides aminés, il y a des similarités considérables entre ces molécules et l'acamprosate. Il y a aussi des dérivés acétylés d'acides aminés dans le cerveau, comme l'acétyl-aspartyl-glutamate, qui possède une communauté de structure avec l'acamprosate.

La taurine est un autre aminoacide se trouvant dans le cerveau, qui, bien que n'étant pas en lui-même un neurotransmetteur, est libéré en réponse à certains stimuli et supprime l'hyper-excitation neuronale. L'acamprosate peut soit mimer cette action, soit, plus probablement, modifier les taux de taurine libérés en association avec le manque alcoolique, donc supprimant l'excitation neuronale pendant cette période. Ceci apparaît aussi comme une fructueuse zone de recherches futures et, de façon intéressante, retrace le raisonnement original du développement de l'acamprosate. La taurine est un ingrédient courant en médecine orientale, utilisée pour le traitement de craving aux drogues, et l'acamprosate fut développé comme un dérivé de la taurine qui se montrait plus efficace dans les études de consommation d'alcool chez l'animal.

Cependant, la plus séduisante similarité réside entre l'acamprosate et un autre acide aminé existant naturellement dans le cerveau, l'acide homocystéique lequel active le récepteur de glutamate NMDA. Puisque ce récepteur est fortement impliqué dans l'hyper-excitabilité du manque alcoolique, une interaction avec l'acamprosate est particulièrement intéressante.

On a postulé au début que l'acamprosate pourrait agir sur les neurones centraux à travers une activation de la transmission ayant le GABA comme médiateur. Cependant, des études employant des cellules de rein embryonnaires humaines transportant des récepteurs recombinant GABAA ou des neurones portant des récepteurs natifs GABAA suggèrent que l'acamprosate n'agit pas sur les sites de liaison GABA_A ni sur le flux des Cl^- provoqués par l'activation des récepteurs GABAA. Néanmoins, dans l'hypothèse d'une interaction avec le GABA, l'acamprosate ne serait pas un simple agoniste (ou co-agoniste) sur le récepteur GABA. En effet, les agents qui interagissent avec les récepteurs GABA_A (comme les benzodiazépines et les barbituriques) produisent elles-mêmes dépendance et tolérance, ce qui n'a jamais été observé avec l'acamprosate.

Ce manque d'effet direct ne doit pas exclure des effets de l'acamprosate sur le métabolisme du GABA, par exemple, il a été démontré que le produit altère la capture du GABA et normalise les récepteurs GABA_A altérés par une exposition chronique à l'alcool dans le cerveau de rats, et ceci pourrait jouer un rôle important dans la suppression du manque conditionné à l'alcool et la réduction du craving

Il est maintenant de plus en plus évident que dans les neurones néo-corticaux, l'acamprosate réduit l'activation des synapses excitatoires dirigés par le

Relativement aux aminoacides excitateurs, il y a un même manque de preuves d'une intervention directe entre l'acamprosate et les récepteurs. Mais le produit apparaît comme réducteur de l'hyper-excitation neuronale associée à l'exposition d'aminoacides excitateurs dans un certain nombre de systèmes. Si cet effet de l'acamprosate n'est pas via un effet direct sur les récepteurs d'aminoacides, alors comment cela se passe-t-il ? Il y a deux possibilités. L'une est que l'acamprosate agit sur un mécanisme en aval de l'activation du récepteur pour déprimer l'hyper-excitabilité neuronale. L'autre serait qu'il agit sur un mécanisme séparé non connecté avec les acides aminés neurotransmetteurs. La première possibilité est renforcée par des observations que l'acamprosate inhibe le "pic électrique" ou "activité de crise" dans des neurones excités par le glutamate.

A cet égard, il est intéressant de noter que l'acamprosate induit aussi l'expression c-fos dans ces structures. Le mécanisme impliqué dans ces actions de modulation de l'acamprosate sur la transmission synaptique médiée par le récepteur NDMA n'a pas encore été entièrement explicité. (En expérimentation animale on a prouvé que de hautes doses de l'acamprosate suppriment les situations physiques du manque, et semblent réduire l'hyper-excitabilité neuronale. Ce dernier point a été démontré par la suppression partielle de l'expression du gène neuronal "c-fos" qui se produit pendant le syndrome de manque. Puisque l'expression de ce gène est connue comme une étape préliminaire dans les changements conduisant aux conséquences à long terme du manque d'alcool, l'acamprosate est donc aussi capable de réduire ces changements).

En plus de ces changements spécifiques dans le système glutamatergique/NDMA, on a découvert que l'acamprosate interagissait avec les canaux dépendant des ions Ca⁺⁺. Comme on vient de le dire plus haut, l'acamprosate inhibe le "pic électrique" dans des neurones excités par le glutamate. Cette action est compatible avec la réduction de l'activité des protéines des canaux neuronaux calciques en aval de l'activation des récepteurs des acides aminés. De plus, des études récentes suggèrent qu'il peut y avoir interaction entre l'acamprosate et les protéines de ces canaux. Ceci est une hypothèse attrayante parce que ces canaux calciques sont fortement impliqués dans l'hyper-excitation du manque alcoolique.

Fig. 3. Schéma d'un neurone montrant les actions possibles de l'acamprosate sur les effets de l'alcool.

Cette tentative d'explication du mécanisme d'action de l'acamprosate au niveau moléculaire est loin d'être satisfaisante. Il est indubitable que le produit fait quelque chose, agit dans le cerveau, qu'il se lie à des sites spécifiques de la membrane bien qu'on ne soit pas certain de quelle(s) protéine(s) il s'agit. De plus, il a plusieurs effets électrophysiologiques sur les neurones, en général tous tendant à la suppression de l'hyper-excitation, et ceci est compatible avec le mécanisme anti craving suggéré précédemment.

Cependant nous n'avons pourtant pas une explication sur l'action de l'acamprosate : nous en avons plusieurs. Ceci peut représenter le véritable état des choses. En revanche, l'acamprosate pourrait avoir un mécanisme simple qui a de larges ramifications dans l'activité neuronale. Même si la première hypothèse est correcte et que l'acamprosate n'est pas spécifique dans ses actions, il n'y a pas de raison de ne pas tenir compte de l'utilité du produit. En effet, un mélange d'actions inhibitrices peut justement être le bon moyen de contrecarrer les changements adaptatifs à l'alcool qui eux-mêmes produisent l'inhibition neuronale par une variété d'actions relativement faibles.

Des agents aversifs ont été introduits il y a 40 ans dans la pharmacothérapie de l'alcoolisme. Tous - disulfiram, Antabuse ®, carbimide de calcium et nitrefazole - inhibent la déshydrogénase aldéhyde. Des résultats bénéfiques ont été rapportés dans la plupart des études avec le disulfiram, mais, jusqu'à récemment, la plupart des essais pertinents se référaient à des expériences "historiques". Dans une étude multicentrique récente, en double aveugle contrôlée par un placebo, il a été démontré qu'à la fois le placebo et le disulfiram induisaient un taux bas de rechute, suggérant que l'efficacité du disulfiram était due plus probablement à la peur d'une réaction disulfiram-éthanol qu'aux propriétés pharmacologiques du médicament. La seule différence entre le disulfiram et le placebo observée a été, chez les sujets qui buvaient, que le nombre de jours où ils buvaient était plus bas sous disulfiram qu'avec un placebo. Au contraire, chez les sujets abstinents, aucune différence n'a été observée en ce qui concerne les taux d'abstinence, le moment de la première prise de boisson, l'emploi et la stabilité sociale. Ceci suggère que les médicaments aversifs pourraient fonctionner, en fait, comme un contrôle externe pour les patients alcooliques. Une idée intéressante a été suggérée par Annis (1991) qui proposait aux patients enrôlés dans un programme de maintenance de prendre du carbimide de calcium seulement quand ils pensaient qu'ils allaient être exposés à une situation à haut risque. Un tel programme pourrait promouvoir le contrôle interne des patients, en encourageant leur sens d'auto-efficacité.

En règle générale, l'usage de sédatifs, hypnotiques et anxiolytiques (y compris les benzodiazépines, même si elles sont extrêmement utiles pour traiter le manque lors de la désintoxication) doit être évité dans le traitement des alcooliques dans la phase de réhabilitation, à cause de leur pouvoir à induire de la dépendance, de leur synergie avec l'alcool et du danger d'overdose.

Le Lithium a été décrit depuis longtemps comme étant efficace chez les patients alcooliques présentant des désordres affectifs. Depuis ces premières publications optimistes, d'autres auteurs ont publié des études contradictoires à ce sujet. Une de ces publications est d'un intérêt spécial, parce qu'elle souligne des faits importants du point de vue méthodologique. Dans cette étude de 18 mois contrôlée par un placebo, les auteurs observent essentiellement que les patients dont des concentrations sanguines mesurées sont > ou = à 0,7 mEq/l avaient de meilleurs résultats que les autres. Une interprétation de cette observation pourrait être que ce groupe est composé des patients les plus compliants. Dans une revue récente, les auteurs concluaient que la seule indication potentielle du lithium dans l'alcoolisme pourrait être le traitement de l'alcoolisme secondaire à un désordre affectif bipolaire, mais insistaient sur le fait que, curieusement, ce type d'alcoolisme était exclu de toutes les études publiées sur ce sujet.

Une description in extenso de la toxicité organique de l'alcool et sa manipulation pharmacologique sort du cadre de cet article, mais ce sujet et particulièrement l'approche pharmacologique de l'hépatotoxicité de l'éthanol a été revue par Lieber (1988).

Des études précliniques nous donnent de nouveaux aperçus sur les mécanismes de tolérance de l'éthanol. Les bloquants du canal calcique, l'oxytocine et les antagonistes présumés de la vasopressine pourraient empêcher le développement de la tolérance. Cependant, il n'y a pas d'indication que ces médications pourraient inverser la tolérance chez les animaux ou les hommes dépendants. La place de ces substances dans la pharmacothérapie de l'alcoolisme reste à prouver.

La naloxone est un antagoniste pur de opiacés. Elle est dépourvue de toute action agoniste et pour cette raison, a remplacé la nalorphine. La naloxone corrige la dépression respiratoire mais n'a pas d'effet sur l'oedème pulmonaire aigu dû à l'héroïne. La naloxone a une durée d'action de 20 à 60 minutes et est en général inférieure à celle du narcotique en cause.

Antagoniste pur des narcotiques à longue durée d'action qui s'administre p.o. Elle est utilisée aux Etats-Unis pour le traitement des toxicomanes. Une prise orale de 100 à 150 mg de naltrexone prévient les effets de 25 mg d'héroïne I.V. pendant 48 à 72 heures.

La NALTREXONE enfin commercialisée en Belgique.

La firme DuPont Pharma nous annonce la mise à disposition du corps médical de la spécialité Nalorex (r) à partir du 18/12/2000.

Selon la notice, la posologie recommandée est de 25 mg lors de la première administration. Si le patient ne présente pas de symptôme de sevrage, on fixera la posologie quotidienne moyenne à 1 comprimé par jour (50 mg de chlorhydrate de naltrexone).

Il convient de procéder à un test au "Narcan"(r) (chlorhydrate de Naloxone) en cas d'incertitude sur l'absence de prise d'opiacés par le patient.

Actuellement (mars 2001) le Nalorex (r) n'est pas encore remboursé (une demande a été introduite à l'INAMI). Le prix public, en Belgique, s'élève à 2.893 -BF (71.72 Euros) pour un étui de 28 comprimés.

Renseignements possibles auprès de "DuPont Pharma SA" Mercure Centre, Rue de la Fusée, 100, 1130 Bruxelles. Tél. : 02.724.20.20 Fax 02.724.20.23.

Pour les scientifiques concernés par la psychiatrie biologique ou les neuro-sciences comportementales, l'approche pharmacologique dans l'étude des comportements addictifs incluant l'alcoolisme est un domaine extrêmement intéressant, parce qu'il est jusqu'ici le seul pour lequel des modèles cohérents et des données expérimentales sont disponibles à partir d'une base scientifique et sont transposables vers la pratique médicale. Ceci nous permet d'espérer de nouvelles investigations dans les mécanismes d'une entité médicale aussi complexe que la dépendance alcoolique et le développement d'agents pharmacologiques pour son traitement. Cependant, il faut en effet insister sur le fait que si l'approche pharmacologique du traitement des problèmes de boisson est un thème nouveau et fascinant, nous devons avoir à l'esprit qu'il doit être intégré dans une stratégie générale de traitement selon les caractéristiques médicales, psychologiques et sociales de chaque patient.

En effet, l'alcoolisme est une maladie chronique qui présente un tableau changeant de problèmes psychologiques, médicaux et sociaux. Ainsi, la pierre angulaire du traitement des problèmes de boisson est la rencontre entre le patient d'un côté et l'équipe thérapeutique multidisciplinaire capable de faire face à l'histoire naturelle d'une maladie caractérisée par des phases alternatives de rémissions et de rechutes et toute une variété de problèmes associés. C'est pourquoi, plutôt qu'une "pharmacothérapie de l'alcoolisme", nous pensons plus en termes d'évaluation et utilisons les agents pharmacologiques dans le contexte de problèmes spécifiques rencontrés par les alcooliques à chaque phase de leur évolution.

Université Libre de Bruxelles, Clinique d'Alcoologie et Laboratoire de Psychologie Médicale et Alcoologie (Unité de Recherche sur la Biologie des Dépendances). Campus Brugmann, place Van Gehuchten, 4, 1020 Bruxelles - Belgique).