Dépendance
Aspect social
et psychologique
Approche
pharmacologique de l'alcoolisme
au départ des notes du cours du Pr. P. Verbanck (UMH).
(Chapitre remanié le 10/03/2001)
DEPENDANCE.
Biologie des assuEtudes.
1. Propriétés des substances induisant une assuétude.
Ces substances ont la propriété de provoquer :
Sensibilisation comportementale. Une autre facette des apports de la neurobiologie dans le phénomène des assuétudes est la mise en évidence du phénomène dit de Sensibilisation comportementale ou de Tolérance inverse En effet, relativement aux psychostimulants, l'effet de tolérance s'inverse. Cette sensibilisation est plus ou moins rapide selon les produits. Plus l'intoxication évolue, plus s'accroît la sensibilisation. Le produit prend une importance croissante aux yeux de la personne. On constate une sensibilisation se traduisant par un accroissement des effets. Cette sensibilisation est irréversible, même après une très longue période d'abstinence. On parle de sensibilisation comportementale parce qu'il a été montré que des facteurs extérieurs, tels le stress, amplifiaient encore la réponse de l'organisme. On a pu démontrer que l'administration des substances psychostimulantes, loin de générer l'apparition d'une tolérance, fait apparaître, chez l'animal de laboratoire, une augmentation progressive de la réponse motrice, ou, autrement dit, de la quantité de mouvements de l'animal. On peut associer cet accroissement de la réponse motrice (mesurable) à un état d'excitation croissante. Cette observation chez l'animal est transposable à l'homme. Ainsi, cette sensibilisation s’observe chez les personnes qui consomment des substances psychostimulantes comme les amphétamines, la cocaïne et l’alcool. Le Pr. Verbanck écrit ceci :" Ce phénomène, dont les effets biochimiques n’ont pas encore été entièrement élucidés, est probablement une des causes métaboliques fondamentales de l’addiction. On a en effet démontré que cette sensibilisation comportementale se traduit, sur le plan biologique, par une augmentation progressive de la libération de la Dopamine au niveau du système de récompense. Ce qui se traduit par une amplification graduelle du pouvoir renforçant du produit. Ceci pourrait rendre compte de l’apparition chez certaines personnes de la perte de contrôle de la consommation, mais aussi du processus de rechute dans la mesure où, lorsqu’elle s’est installée, la sensibilisation apparaît comme irréversible."
Ainsi, parmi les substances donnant lieu à assuétudes, le fait de re-consommer n’entraîne pas la diminution de l’envie du produit, cela ne fait au contraire que l’augmenter. La sensibilisation comportementale semble présente, en fait, pour toutes les substances toxicomanogènes.
Tolérance et sensibilisation ?
Dans le cas des substances dites sédatives comme les opiacés et même les diazépines, la présence simultanée de l’effet de tolérance et de sensibilisation pour une même substance semble paradoxale à première vue. On l’explique par le fait que ces produits ont plusieurs effets psychotropes qui apparaissent séquentiellement. Dans le cas de l’alcool, par exemple, l’effet sédatif est précédé de l’effet stimulant. Cet effet est bien connu : une personne qui consomme de l’alcool passe d’abord par un stade d’excitation, de désinhibition, d’accroissement de son activité motrice et mentale, d’euphorie… Dans un deuxième temps, l’effet stimulant s’estompe et l’effet sédatif apparaît : la personne s’endort. Ce deuxième stade apparaît plus rapidement chez les personnes qui sont peu habituées à consommer l’alcool car chez elles, l’effet de tolérance ne s’est pas (encore) installé. En revanche, chez les consommateurs habituels, dont on dira " qu’ils tiennent bien l’alcool ", l’effet sédatif apparaît très peu et l’effet stimulant prédomine. Il est bien évident que le risque de perdre le contrôle de la consommation et de devenir alcoolique est plus grand chez les personnes chez lesquelles, naturellement, la tolérance s’installera plus rapidement et sera plus intense.
2.Quels sont les différents mécanismes responsables de ce comportement de recherche et de consommation ?
On parlera de pouvoir renforçant positif de la drogue lorsque son effets sont perçus comme "positifs" (2) La drogue est prise pour en tirer un effet agréable, une "récompense". (Euphorie, anxiolyse, amélioration du fonctionnement).
De même on parle d'effets discriminatifs (5) de la substance lorsque la finalité première de la consommation est d'éviter les inconvénients et conséquences du manque. Pensons à l'alcoolique qui "doit" boire dès le matin pour éviter les tremblements.
Ce pouvoir renforçant ne sera pas de la même intensité chez chacun d'entre nous. Il est modulé par :(3)
des facteurs environnementaux et sociaux : la disponibilité du produit, le milieu social dans lequel évolue le sujet, son éthique, les facteurs de tension, les licences et interdits culturels. Certains lieux, plutôt que d'autres par ce qu'ils évoquent ou par l'état de conscience qu'ils suscitent interviennent dans le déclenchement du besoin.
des facteurs génétiques : on a pu mettre en évidence des prédispositions héréditaires aux recours aux produits et à la dépendance.
L'histoire comportementale du sujet : Les conditions d'accès au produit seront déterminantes. Le premier effet observé déterminera l'envie de renouveler l'expérience selon qu'il aura été perçu comme positif (agréable, valorisant,...). Si la première tentative laisse une mauvaise impression (goût, problèmes digestifs, sensations déplaisantes), on parle de renforcement négatif lequel aura plutôt l'effet d'éloigner l'envie de recommencer l'expérience
.L'histoire pharmacologique du sujet : Les chercheurs ont montré que la sensibilisation comportementale se développe lors de l'injection de cocaïne, d'alcool d'opiacés et même de nicotine . Elle s'accompagne d'une hausse des taux de libération de dopamine dans le noyau accumbens, et suit des règles très précises. Elle n'apparaît que si l'animal reçoit son injection dans un environnement inchangé. Surtout, elle se maintient plusieurs mois après la dernière injection. Il existe même une action croisée entre les psychostimulants et les opiacés, l'injection d'un produit de l'un des groupes sensibilisant aux produits de l'autre groupe. La drogue paraît donc, avant tout, mettre en relief l'environnement associé à la récompense. Pour l'alcoolique, il semble que cette sensibilisation soit irréversible. Jane Stewart et ses collègues n'ont pas manqué de relier ces données aux observations faites chez les toxicomanes. En effet, l'environnement qui entoure les injections revêt, pour eux, une extrême importance. L'une des histoires les plus célèbres est sans doute celle des G.I. du Vietnam chez qui le taux d'héroïnomanie avait atteint un niveau tel, que le gouvernement américain commençait à envisager un programme spécial de désintoxication. Au grand soulagement des autorités, dès que les soldats sont revenus dans leurs familles, le pourcentage de toxicomanes est descendu à un niveau à peine supérieur à celui de la population générale: l'environnement avait changé. A l'inverse, les anecdotes d'héroïnomanes qui rechutent en voyant une seringue, la croix verte de l'enseigne d'une pharmacie (ou même du talc quand il s'agit de cocaïnomanes), sont légion.
On observe, au niveau de la tolérance au produit, un phénomène tel que la "tolérance environnemento - dépendante" dans lequel la tolérance à une drogue est considérablement plus grande quand la drogue est prise dans son cadre familier. Certaines explications neurochimiques du manque conditionné dépendent du concept que l'administration répétée de drogue induit des changements adaptatifs dans le cerveau. (" processus d'opposition") qui sont conçus pour s'opposer aux effets chimiques aigus de la drogue. Comme le comportement de prise de drogue est répété, (particulièrement s'il se produit dans les mêmes conditions), la réponse adaptative devient conditionnée au comportement et aux conditions, et ensuite, ces situations d'ambiance et de comportement seules, donc même sans la drogue, deviennent suffisantes pour que l'adaptation se manifeste. C'est à dire que si un individu adopte le même comportement dans le même cadre mais ne consomme pas de drogue à ce moment, une adaptation conditionnée se déclenchera, mais dans ce cas, cette altération dans la chimie du cerveau ne sera pas compensée par la présence de la drogue. Ainsi, les conséquences neurochimiques directement opposées à celles que devrait produire la drogue sont mises en action, ce qui jette l'individu dans un "syndrome de manque conditionné" . Ce phénomène se produira même si l'individu n'a plus pris de drogue depuis des mois. Par exemple, dans le cas d'un alcoolique désintoxiqué, cela pourrait arriver s'il entre dans un bar familier et y consomme une boisson non - alcoolisée. Le cadre va déclencher une forte réponse adaptative à l'alcool au niveau du cerveau, laquelle va se traduire par de l'anxiété, des tremblements, transpiration etc., tous signes précurseurs de manque d'alcool. Puisque, par expérience, il (ou elle) sait que tous ces symptômes déplaisants peuvent être soulagés en prenant de l'alcool, ce comportement en sera la conséquence probable. Ces changements adaptatifs s'opèrent loin en dessous du niveau de conscience.-
A l'opposé, les effets aversifs d'une substance ont une action négative sur le comportement de recherche (7)
Exemple de stimulus conditionnant dans le modèle animal : une lumière de couleur associé à l'autoadminstration. Si on exerce un stimulus conditionnant sur l'animal (exemple : stimulation par des électrodes de certaines zones du cerveau), ce dernier réagit par une autoadministration de drogue. Si à ce stimulus conditionnant on associe un stimulus neutre, par exemple l'apparition d'une lumière de couleur, au bout d'un certain temps, seul le stimulus neutre suffira à provoquer le comportement de recherche et l'autoadministration.
Si on change les circonstances d'injection, une dose élevée, mais généralement bien supportée dans les conditions habituelles , peut provoquer une overdose malgré que l'effet recherché ne soit pas convenablement atteint. (voir "Dépendance et Dopamine", voir aussi "Approche ethnographique")
Relativement aux "conditions d'accès, on observe qu'un rat deviendra alcoolique si on lui donne d'abord l'alcool avec du sucre, de l'eau et un correcteur de goût. Il recourra à l'alcool pour l'alcool après. Il en est de même pour l'homme qui commencera avec un vin doux puis passera aux alcools forts après.
Concernant l'influence des lieux. Dans le modèle animal, si d'un côté d'une cage on met de l'eau et de l'autre de la cocaïne, on verra que l'animal continuera à aller boire de préférence là ou était la cocaïne même si on n'y en met plus.
3. Dépendance aux psychotropes : âge moyen lors d'une première intervention psycho médicale.
4. Classification des substances donnant lieu à assuétudes et abus.
Psychostimulants
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Sédatifs
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Hallucinogènes
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Autres
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Dissociatifs
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Solvants |
BIOLOGIE DES ASSUETUDES : COURS DU DR VERBANCK seconde partie.
MECANISMES NEURO BIOLOGIQUES RESPONSABLES DES ASSUETUDES, A L' ALCOOL ET AUX AUTRES DROGUES.
1. Les substances donnant lieu à assuétudes interfèrent avec la neurotransmission monoaminergique.
1.1 Ce sont : Sérotonine, Dopamine et Noradrénaline .
Anatomie :
1.2 Ces structures sont responsables de sécrétions de type "glandulaire" vers les structures profondes, et n'ont pas, comme au niveau cortical, des fonctions motrices précises.
1.3 Leurs implications sont plus globales et interviennent sur le comportement. Elles interviennent sur des attitudes comme : l'éveil, la mise en alerte, le métabolisme en résultant : consommation de glucides. Elles agissent au niveau de l'appétence et la satiété aux consommations de substances solides ou liquides, en ce y compris : les toxiques.
2. Physiologie des voies monoaminergiques.
2.1 Activité "pace-maker".
2.2 Innervation réciproque.
2.3 Autorégulation. par des autorécepteurs alpha 2 adrénergiques.
2.4 Ces cellules comportent des sites récepteurs activateurs et inhibiteurs. L'activation se fait par l'action d'acides aminés aspartates et glutamates, l'inhibition par le GABA. (acide gamma amino butyrique)
La stimulation d'un récepteur GABA (amplifiée par l'action de benzodiazépines ou de barbituriques), provoque une modification de la structure membranaire entraînant l'ouverture d'un canal ionique permettant l'entrée d'ions chlorures au sein de la cellule et provoquant une hyperpolarisation. Cette stimulation GABA est inhibitrice pour la cellule nerveuse auquel le neurone à GABA est associé.
3. Le Manque à l'alcool.
3.1 Histoire naturelle.
Quelques heures : irritabilité, tremblements, insomnie.
2 à 4 jours : delirium tremens (hallucination, confusion mentale, désorientation), désordres autonomes, c'est à dire, variations de tension artérielle, augmentation du pouls, de la t°, perte de liquides.
2 à 7 jours crises convulsives de type grand mal.
3.2 Manque : traitement.
Remarque : la clonidine.
La clonidine est un agoniste alpha 2. Leur stimulation inhibe l'action présynaptique et ainsi la stimulation des bêta récepteurs (postsynaptiques). Donc, action hypotensive et chronotrope et inotrope négative. L'utilisation prolongée d'opiacés ou d'alcool, stimule les récepteurs alpha 2, puis, entraîne leur désensibilisation progressive comme c'est le cas, pour les opiacés, des sites morphiniques. (D'où syndrome de manque) L'utilisation de la clonidine pourrait donc se justifier aussi dans le sevrage alcoolique pour lutter contre la désorganisation de l'autorégulation.
3.3 Manque : physiopathologie.
Exemple : au niveau du locus coeruleus (système noradrénergique)
- alcoolisation aiguë :
-> "tempête" et dérégulation, -> effets sédatifs
2. alcoolisation chronique :
Un certain équilibre s'est donc reconstitué, qui va être brutalement rompu et entraînera un syndrome de manque en cas d'arrêt de consommation.
4. Effet renforçant des drogues.
4.1 Rôle de la Dopamine : démontrée par :
- le modèle d'autostimulation intracérébrale.
(chez le rat : placement d'électrodes au niveau des zones de projection de dopamine).
- par la microdialyse : on remarque que toutes les substances donnant lieu à assuétude chez l'homme provoquent une libération de dopamine. La libération de dopamine accompagne aussi un certain nombre de comportements : mise en appétit, le fait de penser à la consommation du produit, ont également un effet de libération de dopamine; libération qui sera maximale au moment de la consommation. Selon leur classe pharmacologique, les différentes substances auront une activité dopaminergique différente
4.2 Rôle de l'AMPc
Le schéma ci-dessus rend compte de l'action des neurotransmetteurs sur la concentration en AMP cyclique. Ces variations entraînant des effets à court, moyen et long terme.
Ce type de récepteurs membranaires est couplé, par l’intermédiaire d’une " protéine G ", à une enzyme membranaire : l’adenylate cyclase. L’activation de ces récepteurs (par leur médiateur spécifique) initie le fonctionnement de la protéine G entraînant l’activation de l’adénylate cyclase. Cet enzyme activée va à son tour stimuler ou inhiber (protéines G stimulantes ou G inhibitrices) la synthèse d’AMP cyclique au départ de l’ATP. Les produits donnant lieu à assuétudes activent les récepteurs à dopamine D2 qui ont cette activité inhibitrice et diminuent donc la production d’AMP cyclique.
L’AMP cyclique va promouvoir, en se fixant à une autre enzyme appelée " protéine kinase ", la posphorylation de sites du tissu cible (du récepteur). La baisse progressive du taux d’AMP cyclique rend les récepteurs moins sensibles aux opiacés, entraînant ainsi la nécessité d’accroître les doses pour maintenir l’activité initiale : phénomène de tolérance. Les psychostimulants, eux n'entraînent pas de tolérance, au contraire, ils sont responsables d'une sensibilisation qui fait que les effets stimulants croissent avec la répétition des prises. La baisse du taux d'AMP c aura donc un impact de renforcement de l'effet et, nous le verrons au chapitre suivant, de sensibilisation comportementale.
4.3 On démontre ceci par des mesures d'auto administration de produits chez le rat.
4.3.1. Démonstration du rôle de la protéine G.
si on injecte au préalable une dose de toxine de la coqueluche dont l'effet est qu'elle se fixe de manière irréversible sur les protéines G inhibitrices, on s'aperçoit que le nombre d'autoinjections s'accroît. Cela s'explique par le fait que le processus de phosphorylation enzymatique va être perturbé, rendant les effets immédiats du produit moins perceptibles. La toxine active fait comme si la drogue était rendue moins efficace. Le graphique montre donc que si on administre la cocaïne en présence de toxine de la coqueluche qui inhibe la protéine G elle même inhibitrice, on augmente la synthèse d'AMP c, on diminue ainsi l'effet de la cocaïne, il faut alors plus d'auto injections pour obtenir le même effet. La différence étant plus marquée pour les doses plus faibles.
On voit aussi que le nombre d'autoinjections diminue en fonction de l'augmentation de la concentration (donc de la dose) de la solution de cocaïne injectée. (Relation effet/dose)
4.3.2. Démonstration du rôle de l'AMP c.
Si on fait le même test en présence d'analogues de l'AMPc, l'un actif (Sp-c AMPS), l'autre antagoniste, Rp-c AMPS), on constate que l'agoniste AMPc augmente le nombre d'autoinjections, l'antagoniste les diminue. Il existe donc bien une relation entre la concentration de l'AMPc, la dopamine et l'activité renforçante des produits.
5. Sensibilisation comportementale.
5.1 Explications.
5.1.1 Chez l'animal, on observe une augmentation progressive de la réponse motrice aux psychostimulants.
On constate que les injections répétées de la même dose de cocaïne augmentent la réponse en termes de mouvements. La mesure des concentrations en dopamine donne des résultats équivalents. Cette sensibilisation semble être irréversible.
A. COMPORTEMENT
La substance n'est pas seule en cause. La même dose de cocaïne aura, en présence ou non de facteurs de stress extérieurs, (ici des chocs électriques), un effet plus ou moins important. Ce effet se traduisant également par la mesure du taux de dopamine.
Apparition, également chez l'animal, de stéréotypies de plus en plus irréversibles. Se traduisant par des tics, des dyskinésies. On détecte une libération croissante de dopamine en fonction de la répétition des expositions au produit. On retrouve ces mêmes facteurs avec les autres drogues, plus ou moins violemment et à des vitesses différentes. On constate enfin une sensibilisation croisée avec l'exposition au stress, ainsi qu'avec d'autres substances. Exemple : cocaïne et héroïne. (Pas sûr avec LSD et Cannabis).
Chez l'homme : agitation psychomotrice croissante avec la répétition des doses. Psychose amphétaminique : troubles mentaux de type schizophréniques. Les manifestations observées lors de premières prises deviennent de plus en plus importantes lorsque les prises se succèdent, pouvant devenir, à terme, irréversibles. Ces substance aggrave les psychoses chez les sujets prédisposés. Cette sensibilisation comportementale se traduit physiologiquement :
6. Prédisposition génétique à l'alcoolisme.
L'expérience montre qu'il existe de nombreux cas d'alcoolisme dans une famille. Peut-on parler de prédisposition génétique? Est-ce génétique ou psychologique ? Existe-t-il des "marqueurs génétiques biologiques" de risque ?On peut mettre en évidence :
D'autre part, des mesures de taux de sérotonine semblent indiquer des facteurs de prédisposition. La sérotonine joue un rôle clef dans les mécanismes de satiété (c'est à dire mécanisme d'extinction d'un comportement). Ces phénomènes jouent un rôle dans la régulation de la consommation d'alcool comme de celle de l'appétit. On constate que les rats qui acceptent les plus grandes quantités d'alcool ont des taux plus bas en sérotonine. Les taux de sérotonine sont plus bas chez des alcooliques abstinents de père alcoolique.
Enfin, une expérience, d'éthique discutable, a démontré que l'exposition à l'alcool, à trois reprises, d'enfants d'alcooliques ou de non alcooliques, montait une sensibilisation comportementale (en termes de quantité de mouvements) plus grande chez les premiers que chez les seconds. Un essai avec un placebo donne une réponse beaucoup plus grande chez les fils d'alcooliques.
