A. PREVENTION SECONDAIRE.
1. ANTIARYTHMIQUES.
On fait donc un petit commentaire à propos de CASCADE et de ESVEM consacrées à la prévention secondaire de l'arythmie ventriculaire soutenue par traitement antiarythmique.
CASCADE est une étude qui a débuté il y a près de 15 ans et qui a étudié une population de 228 patients ayant présenté une fibrillation ventriculaire ambulatoire en dehors d'un contexte de nécrose myocardique et dont soit l'enregistrement Holter montrait une arythmie ventriculaire considérée significative à partir de 10 ectopies par heure, soit un test de provocation ventriculaire électrophysiologique induisant une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire.
Selon ces critères, ces patients ont été considérés comme à risque de récidive, et traités
- soit par amiodarone;
- soit par un anriarythmique de classe I choisi en fonction du résultat qu'il donnait
. soit à l'étude électrophysiologique répétée,
. soit au Holter de contrôle.
Etaient notées les morts subites, la fibrillation ventriculaire ou la syncope nécessitant un choc électrique, de même que la répparition d'une arythmie ventriculaire soutenue nécessitant un traitement.
Les patients survivants sans avoir atteint un des points finaux respectivement à 2, 4 et 6 ans étaient respectivement :
- 82, 66 et 53 % pour le groupe amiodarone;
- 69, 53 et 40 % pour le groupe dit conventionnel.
(A l'époque, l'amiodarone, un anti-arythmique longtemps retenu par la F.D.A. était considéré traitement non conventionnel).
L'inclusion des patients a pris 7 ans; dans l'intervalle, le défibrillateur implantable s'est développé, et il faut noter que près de 50 % des patients inclus ont bénéficié de cette technologie).


ESVEM est une autre étude multicentrique américaine qui a débuté en 1985.
Cette étude a inclus près de 500 patients ayant présenté une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire pendant au moins 15 secondes, ou une mort subite réssuscitée, ou une syncope de type caardiaque non monitorée,
et considérés à risque en raison à la fois d'une arythmie ventriculaire au Holter (considérée significative à partie de 10 ectopies par heure) et d'un test de provocation ventriculaire positif.
Le traitement antiarythmique de ces patients a été guidé soit par enregistrements Holter répétés, soit par tests électrophysiologiques répétés,
et c'est cette étude qui a montré l'équivalence de ces deux méthodes, Holter et électrophysiologie , dans l'efficacité de la prédiction d'une récidive arythmique,
les autres points finaux de l'étude comportant : la mortalité globale, la mortalité cardiogénique.
Rappelons que cette étude, tout comme CASCADE d'ailleurs, était bien antérieure à celle du CAST, dont on dira un mot tout-à-l'heure.
A cette époque donc déjà quand même, le sotalol s'est révélé supérieur aux antiarythmiques de classe I.

2. ANRIARYTHMIQUES VERSUS DEFIBRILLATEUR.
Parmi les études comportant dans leur protocole de départ l'implantation d'un défibrillateurs, nous dirons un petit mot à propos de deux d'entre elles : CASH et AVID.
CASH, tout d'abord, est une étude multicentrique allemande, qui a débuté en 1987.
Elle a inclu 350 patients ayant survécu à un arrêt cardiaque et chez lesquels une tachycardie ou une fibrillation ventriculaire était inductible au est électrophysiologique.
Elle comporte 4 bras de traitement, 3 médicamenteux, amiodarone, metoprolol et propafénone, et 1 dernier bras utilisant le défibrillateur implantable.
Dès fin 1991, le bras de traitement propafénone était arrêté, en raison d'une mortalité excessive par rapport au bras défibrillateur... mais, depuis lors, nous sommes sans nouvelle publiée à propos des 3 autres bras restants.

AVID est une étude de conception nettement plus récente : 1993, et cela se ressent : en terme de mortalité comme point final, on ne prend plus en compte que la mortalité globale, pour éviter les discussions inévitables sur la définition de mortalité cardiogénique, voire sur la définition de mortalité rythmique, voire même, tout court : qu'est-ce qu'une mort subite ?
En outre, on prend en considération des éléments tels que la qualité de vie, et le rapport coût / efficacité.
Environ 1000 patients ont été inclus dans cette étude en raison d'une mort subite réssuscitée ou d'une tachycardie ventriculaire syncopale, ou d'une tachycardie ventriculaire symptomatique chez des patients ayant une fraction d'éjection significativement abaissée (< 40 %).
AVID comportait deux bras de traitement :
- soit médicamenteux,
. amiodarone de manière empirique;
. sotalol (3 % des cas seulement) en cas de vérification électrophysiologique concluante.
Cette étude, dont les résultats ont été publiés dans un New England de décembre 1997 dont les figures suivantes sont extraites, a été prématurément arrêtée, en raison d'une mortabilité significativement réduite dans le bras défibrillateur : à un an cette sous-mortalité est de 39 %, à deux ans, de 27 %, et à 3 ans de 31 %, et les statisticiens vous diront que là, p vaut < 0.02.
Sur la figure (1), la courbe de survie actuarielle du bras défibrillateur est en trait plein, celle du bras antiarythmique est en pointillé.
Sur la figure suivante (2), on regarde le crossing-over des patients : ceux de la branche défibrillateur auxquels on a ajouté un traitement amiodaronique sont en trait plein; ceux de la branche amiadoraronique auxquels on a ajouté un défibrillateur sont en pointillé. La plupart de ces cross-over a été justifié par la récurrence de l'arythmie et on comprend donc bien le surpplus du bras défibrillateur.
La réhospitalisation du patient est considérée comme un critère de qualité de vie. Cette figure (3) montre un surplus de réhospitalisation pour le bras défibrillateur. D'après les auteurs, ceci serait lié à une réhospitalisation soit après le premier choc délivré par l'appareil (réhospitalisation précoce) soit après la délivrance rapprochée de 2 ou 3 chocs.
Je ne m'étendrai pas trop cette dernière figure (4) pour terminer à propos de AVID. Elle reprend différents critéres, comme vous voyez : l'âge, la fraction d'éjection, l'étiologie, tachycardie ou fibrillation ventriculaire. La ligne verticale en trait plein indique l'égalité entre défibrillateur et le traitement antiarythmique. Tous les points sont en faveur du défibrillateur. Notons simplement qu'au plus le patient est jeune, au plus c'est efficace, et que c'est encore plus vrai pour la fraction d'éjection (mais cela, on le savait déjà).

Terminé pour ce qui est de la prévention secondaire. Tous les soucis actuels se tournent vers la prévention primaire, c'est-à-dire d'intervenir avant que le patient fasse soit son arythmie, soit sa mort subite interprétée rythmique.

B. PREVENTION PRIMAIRE - CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE

1. ANTIARYTHMIQUES.

Quid au point de vue médicaments ?
La plus célèbre est le CAST, publié en 1989 dans le New England.. Vous le connaissez tous, donc brièvement :
- on ne prend que des patients qui viennent de faire un infarctus, qui ont une fraction d'éjection altérée, qui font au moins 6 ESV par heure;
- on precrit un traitement antiarythmique de type Ic principalement qui supprime l'arythmie;
- on regarde les différente causes de mortalité (l'étude débute en 1987)
- on constate deux ans plus tard une surmortalité dans le groupe traité par rapport au groupe non traité.
Donc on dit : plus d'antiarythmique de classe I dans les cardiopathies ischémiques.
Ceci est une synthèse. A l'époque encore, les antiarythmiques Ic étaient prescrits de manière fort empiriques. D'autre part, CAST a été partiellement subventionné par le laboratoire ayant synthétisé l'encaïnide, à l'époque déjà condamné en raison de problèmes de métabolites actifs.


Du point de vue médicaments, on est toujours en prévention secondaire, il y a eu aussi CAMIAT et EMIAT. CAMIAT est une étude Canadienne, EMIAT est une étude Européenne, toutes deux débutées en 1990. On est dans l'ère après-CAST, donc on ne parle plus des antiarythmiques de classe I.
Leurs résultats ont été publiés en 1997, dans le même numéro du Lanccet.
Prenons d'abord la dia de CAMIAT :
- ce sont des infarctus très récents;
- ils ont une arythmie ventriculaire considérée significative;
- on propose soit l'amiodarone, soit un placébo;
- on regarde les morts cardiaques, rythmiques et globales.
Et que voit-on ?
L'amiodarone réduit les morts rythmiques, mais pas la mortalité globale.
Donc, ce qu'on gagne quelque part en rythmologie, on le perd ailleurs, mais on ne sait pas où.

Prenons maintenant EMIAT :
- ce sont aussi des infarctus très récents;
- mais ici, plutôt que regarder les extrasystoles ventriculaires, on regarde la fraction d'éjection, et on ne prend que les patients pour lesquels elle est en-desssous de 40 %;
- comme dans CAMIAT, on propose soit l'amiodarone soit un placébo;
- comme dans CAMIAT, on regarde les morts cardiaques, rythmiques et globales.
Et que voit-on ?
- l'amiodarone réduit la mortalité rythmique de 35 %;
- il n'y a pas de de différence dans les mortalités globales ou cardiaques.
Donc, voila 2 études, utilisant 2 paramètres différents, l'une l'arythmie ventriculaire asymptomatique, l'autre la fraction d'éjection abaissée, chez des infarctus récents, qui aboutissent donc au même résultat :
le rythmologue est content, le cardiologue se demande où sont passés ses morts, et je ne parle pas de l'interniste, qui peste sur les vivants qui lui sont adressés en raison des effets secondaires de l'amiodarone.
A ce sujet, plusieurs molécules principalement américaines ayant des effets classe III comme l'amiodarone, sans en avoir les effets secondaires, sont actuellement en développement et en étude.

Fini les médimanents entre eux dans la prévention primaire, passons à leur comparaison dans cette indication de prévention primaire avec le défibrillateur.

2. ANTIARYTHMIQUES VERSUS DEFIBRILLATEUR.

Forcément, c'est l'étude MADIT, dont les résultats ont été annoncés au NASPE 1996 et publiés ensuite dans le New England que vous connaissez tous par coeur qui vient en premier à l'espit.
Rapidement, il s'agit de patients :
- ayant eu un infarctus
- présentant au Holter une tachycardie ventriculaire non soutenue
- dont la fraction d'éjection est < 35 %
- dont le test électrophysiologique induit une arythmie ventriculaire soutenue
- qui ne sont pas en classe NYHA IV
A ces patients, il a été proposé d'opter :
- soit pour pour un traitement conventionnel (médicamenteux - amiodarone souvent)
- soit pour l'implantation d'un défibrillateur
On regarde :
- les causes globales de mortalité (encore une fois, ici, on a renoncé à faire les différences et c'est bien : nous ne sommes qu'en 1991)
- le coût
Et vous connaissez les résultats :
- 196 patients ont été inclus dans cette étude qui a courru de 1990 à 1996
- elle aussi, comme AVID, a été prématurément interrompue en raison d'une différence de survie statistiquement signifiactive en faveur du défibrillateur
J'ai simplement tenu à vous montrer (fig 5 - extrait du NEJM) , à propos de cette étude, la manière dont était suivi le devenir des patients. Si la statistique dépasse la ligne pointillée du dessus, cela traduit une différence significative en faveur du défibrillateur; à l'inverse, si on passe en dessous de la ligne en trait plein du dessous, les résultats sont en faveur du traitement conventionnel. Vous voyez comment la courbe oscille petit à petit pour aboutir finalement à un dépassement suffisant pour justifier l'arrêt de l'étude.


On reste dans les défibrillateurs et la prévention primaire.
Dans son même numéro que celui de décembre 1997 qui publiait AVID, le New England a publié les résultats de l'étude CABG Patch.
Dans cette étude, on profitait d'une procédure de revascularisation coronaire pour implanter un défibrillateur chez des patients à fonction ventriculaire altérée et ayant des potentiels tardifs à l'ECG moyenné.
Ces patient ont reçu soit un défibrillateur soit un traitement médicamenteux.

La courbe de mortalité est montrée sur la figure 6 (NEJM) : vous voyez qu'il n'y a pas de différence.
Et l'étude a été prématurément arrêtée, parce qu'il n'y avait pas de différence.
Rythmologiquement, ceci s'explique, et le résultat ne surprend donc pas.
Il permet de dégager une population de coronariens qui, en dépit d'une fonction ventriculaire significativement altérée et d'un substrat arythmogène traduit par la préssence de potentiels tardifs,
une population de coronariens qui ne relèvent pas d'une prévention primaire, que ce soit par antiarythmiques (cela a été démontré plus haut) ou par défibrillateur.

C. CARDIOPATHIES DECOMPENSEES.

Il reste un mot à dire à propos des études en prévention primaire de la mort subite dans la cardiopathie décompensée (en général : cardiopathies dilatées).

1. ANTIARYTHMIQUES.

Au niveau des médicaments, je cite, à titre d'exemple : CHF-STAT, publié dans le New England en 1995 (tableau II).
Il s'agit donc de patients ayant une insuffisance cardiaque, de classe II à IV.
On utilise soit de l'amiodarone soit un placébo.
L'amiodarone diminue l'arythmie ventriculaire, améliore la fraction d'éjection par rapport au placébo, mais ne modifie pas la mortalité, qu'elle soit subite ou toutes causes confondues : ceci ne fait que confirmer EMIAT.

2. ANRIARYTHMIQUES VERSUS DEFIBRILLATEUR.
Une étude allemande (CAT) a été entreprise chez des patients présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique avec hémodynamique altérée. Il n'y a pas de différence entre ceux qui ont reçu un défibrillateur et ceux qui n'en n'ont pas eu, en termes de mortalité globale (tableau III).

Une autre étude vient de débuter aux USA (SCD-HeFT).
Seuls les résultats " pilotes " ont été publiés.


D'autres groupes étudient le bénéfice potentiel dans cette indication de la cardiomyoplastie, mais cela reste très expérimental.


Cette revue ne m'a pas permis d'aborder les problèmes plus spécifiquement rythmologiques que posent la dysplasie arythmogène du ventricule droit et le syndrome du QT congénitalement allongé.
Il est vrai que ces patients constituent des populations très étroites, qui n'intéressent le plus qu'eux-mêmes et leurs praticiens, confrontés à leur problème.

Permettez-moi de terminer en vous faisant remarquer que les principales références que j'ai citées ont été publiées dans le New England ou le Lancet. Régulièrement, lorsque je fréquente le groupe de rythmologie français, j'entends des disputes parce que telle publication a été soumise à une revue anglo-saxone plutôt qu'à " la " revue française. Pareillement, aux Etats-Unis, la réputation du New England voire celle du Lancet laisse amers certains cercles de l'ACC ou de l'AHA qui disposent pourtant chacun de leur propre publication... (Comme quoi, la Belgique n'a pas le monopole des problèmes communautaires !)