H O S P I N C A R D S N e w s l e t t e r Published by H.V.R. - Hospital & Vet. Research - H.V.R.Espana Frans Halssquare 1 B-1070 Brussels - Belgium. Tel.:(322) 524.30.97 - Fax(322) 521.48.72 - E-mail:hospital.vet.research@skynet.be Publicity
Manager : M.R.C. Philip Bekaert . "Verbruik van antimytotika in de belgische hospitalen" A. Evolutie van het verbruik. Periode: 1986 - 1993 - 2000 B. Doel van de publikatie van deze analyse:
C. Methodologie :
Trimestriële inzameling. Verbruikscijfers: op het niveau "out pharmacy"
of op het niveau fakturatie aan patient.
D. Historiek: H.V.R. is een belgisch onafhankelijk bedrijf gespecialiseerd in hospitaalmarketing. H.V.R. is eigenaar van een databank die gevoed wordt sinds 1985 met kwantitatieve gegevens over het verbruik van
farmaceutische specialiteiten en hospital supply afkomstig van belgische , luxemburgse en spaanse hospitalen.
H.D.B. Hospital Data Bank H.V.R. gepubliceerd sinds 1985 :HOSPIN U2 - HOSPIN N2* - HOSPIN P2* *Hospin = Hospital Index - U2 = University - N2 = National - P2 = Psychiatry
Deze specifieke studies publiceren het verondersteld , geextrapoleerd, verbruik. De personen die in hospitaalmilieu werken weten dat verbruik niet gelijk is aan aankopen aan de firma's , noch gelijk is aan de hoeveelheden geleverd door de firma's. E. Realiteit: Een mathematisch model werd speciaal ontwikkeld voor onze firma. Dit model laat toe, op basis van verzameld cijfermateriaal afkomstig van een konstant panel van hospitalen dat representatief is voor het universum, een Nationale extrapolatie te berekenen voor ongeveer 3500 verschillende vormen. Dit model laat tevens toe het potentieel te berekenen, per specialiteit, per hospitaal, geventileerd per regio en tevens het potentieel verbruik per bed en per hospitaal.
H.V.R. had een regelmatige datatransmissie vanwege alle universiteiten uit Vlaanderen en Wallonie tijdens trimester 2 jaargang 1989. Dit verhoogde de betrouwbaarheid van Hospin U2. Alleen een konstant panel laat observaties van evoluties van verbruik toe. We gebruiken het ATC klassificatiesysteem om verbruiken te vergelijken op een regelmatige basis. H.V.R. promoot dit klassificatiesysteem in Belgie sinds 1985... Sinds jaren pogen gezondheidsinstellingen, apothekers, managers en de Overheid een parameter uit te dokteren om verbruiken van farmaceutische specialiteiten te vergelijken in het hospitaal en dit onafhankelijk van het soort Instelling,de belangrijkheid van de Instelling, de bedbezetting, de behandelde pathologiëen, de geografische ligging. (cfr.referentie hosopitalen). F. Praktisch: De ondergetekende benaderde de problematiek op een originale wijze. (cfr.de Bono). 15 jaar historiek en observaties van dit verbruik laten ons toe te bevestigen dat we de evoluties van verbruiken kunnen vergelijken in alle objectiviteit , op een absolute wijze en dit onafgezien van de categorie van Instelling, het aantal en het soort bedden en de bedbezettingsgraad. H.V.R. kan een S.T.C. opmaken = Summary Therapeutic Classification. Dit dokument wordt berekend nadat men de verbruikseenheden heeft gekoppeld aan de prijs ex-factory en aan de overeenkomende ATC code. Het resultaat toont een dokument dat het verbruik weergeeft in BEF per ATC klasse en onderklasse + %. De % is de relatie tussen het bedrag in geldwaarde van de hoofdklasse (vb.L) ten opzichte van het totaal bedrag gepubliceerd voor de Instelling. Deze % kan vergeleken worden met de % van de Nationale studie gepubliceerd in HOSPIN N2. De % van de subklasse is berekend t.o.v. het totaal bedrag van de hoofdklasse.(100%). De S.T.C. voor een akuut ziekenhuis, laat een vergelijking toe met het verbruik van groepen specialiteiten van een ander akuut ziekenhuis, onafhankelijk van de categorie en aantal bedden. De S.T.C. voor een universitair ziekenhuis, laat een vergelijking toe met het verbruik van groepen specialiteiten in universitaire ziekenhuizen, onafhankelijk van de categorie en aantal bedden. De S.T.C. voor een psychiatrisch ziekenhuis laat een vergelijking toe met het verbruik van groepen specialiteiten in psychiatrische ziekenhuizen, onafhankelijk van de soort en aantal bedden. De S.T.C. voor een rusthuis laat toe het verbruik te vergelijken van groepen geneesmiddelen met dit van andere rusthuizen, onafhankelijk van het aantal bedden en de bezettingsgraad. Iedere Instelling afzonderlijk kan dus zijn verbruik in % vergelijken met dit van een andere instelling en met de % gepubliceerd in HOSPIN N2 - Nationale extrapolatie. Alhoewel de % dezelfde kan zijn zowel op het niveau van het hospitaal als op Nationaal niveau kan deze % 1.000.000 BEF of 1.000.000.000 BEF vertegenwoordigen. Het vergelijken van % is dus betrouwbaar
We merken sinds enkele jaren een verschuiving van de uitgaven aan specialiteiten van de Jgroep ATC klasse naar deze van de Lgroep ATC klasse. grafiek nr.1 De verschillen in % van bepaalde onderklassen van de L klasse op Nationaal niveau zijn, sinds enkele tijd, te wijten aan de "splitting" van de klassificatie van de Lgroep produkten en het gebruik van nieuwe moleculen. De verschillen in % voor de hoofdklasse (vb L) in een categorie van hospitalen kan het gevolg zijn van het gebruik van andere therapeutische schema's en/of andere behandelde pathologiën. Deze verschillen worden natuurlijk ook waargenomen in éénzelfde hospitaal gedurende dezelfde periode. Grote verschillen in %, op het niveau van de sub-classen L, vergeleken met een andere similaire instelling en vergeleken met de informaties gepubliceerd in HOSPIN N2 maken onderzoek noodzakelijk. De resultaten en de observaties laten de apotheker en de manager een dialoog toe met de betrokken partijen vb.medisch directeur. Interessante konklusies kunnen aan het licht komen na investigatie. De besluiten op deze observaties kunnen leiden tot een verminderd verbruik van farmaceutische specialiteiten of kunnen de verantwoording zijn van de hogere hoeveelheden voorgeschreven specialiteiten.
G.Besluit:
Het verbruik van specialiteiten toebehorend tot de groep L van het ATC werd bestudeerd door HVR in een konstant panel van hospitalen over een periode van 15 jaar. - Het aantal hospitalen daalt regelmatig sinds jaren ( 1985 – 414 sites – status 01.01.85 – bron Min.v.Volksgez. - oktober 2000 - 319 sites en 235 erkenningsnummers officiële bron) - Het aantal bedden vermindert regelmatig sinds jaren (januari 1985 – 90790 bedden - october 2000 - 73013 bedden - officiële bron ). De duur van een hospitalisatie vermindert tevens sinds jaren.Een verschuiving doet zich voor naar "one day clinic" en ambulatoir. - We merken een hogere % voor de L klasse produkten in de universiteiten en in bepaalde akute ziekenhuizen. - Het verbruik hangt af van het bestaan van een onkologische dienst of de aanwezigheid van een onkoloog in een akuut hospitaal. Verschuivingen in % van het gebruik van specialiteiten toebehorend aan bepaalde onderklassen van de ATC code L verschijnen voor verschillende redenen.. (nieuwe antimytotika - klinische studies – split-out van de ATC code van de groep L). Voorschrijvingsgewoonten veranderen cfr. schemas. (HVR produceerde een kwantitatieve studie over onkologie op basis van een data-inzameling (aantal patiënten-aantal behandelingen/dag –periode - voorgeschreven shemas/gemiddelde posologie/pathologie) Aantal parts : ongeveer 20.000 * De wijziging van de uitgaven voor de L klasse produkten in die hospitalen waar onkologen werken is te wijten : - aan de verschillende gebruikte therapeutische shemas. - een vroegere diagnostiek. - aan de « One day clinic « aktiviteiten (cfr. fakturatieprijzen bij terugbetaling * in plaats van **). - aan de nieuwe gebruikte moleculen. - aan de kosprijs van deze nieuwe geneesmiddelen. * De vergelijking in gebruik van geneesmiddelen kan verwezenlijkt worden dank zij een originele en speciale techniek op puntgesteld door en voor HVR en gepubliceerd sinds 15 jaar - het S.T.C. De vergelijking van het gebruik kan gebeuren tussen instellingen en met recente gegevens. De vergelijking is mogelijk met nationale cijfers beschikbaar in H.D.B of in HOSPIN N2 Deze dokumenten die gemakkelijk te analyzeren zijn kunnen zeer nuttig zijn cfr.KB's 12.02.1999 bijgewerkt op 05.08.1999 en in october 2000. Deze dokumenten zijn objectief en de % zijn weinig of niet beinvloed door de bedbezettingsgraad. Ze zullen nuttig zijn voor de direktie - zowel voor de financiële directie als voor de medische directie. Wij lazen reeds in juli 1986 in de American Journal of Hospital Pharmacy: « Hospital pharmacy managers need detailed information about drug use in their institutions…". H.V.R. vroeg en bekwam op 10.03.87 de reproductierechten van dit artikel. Het instrument is dus beschikbaar. De produktie van talrijke statistieken is zeer arbeidsintensief voor de infrastruktuur van het hospitaal, vergt een grote technologie en de aanwezigheid van specialisten. Dit vergroot de kosten/uitgaven voor de Instelling maar verbetert niet noodzakelijkerwijze de doeltreffendheid van het beheer. De evolutie van de technologie en geexperimenteerde consultants zijn bij machte "in house" en dus vlug de informatie te produceren die iedereen zoekt en nodig heeft. E. Bekaert (De inhoud van dit artikel mag niet gereproduceerd
worden zonder het schriftelijk akkoord van de auteur). Het basisdossier omvat: : Deze beheersdokumenten kunnen per trimester of/en per jaar opgemaakt worden,voor één Instelling of voor een groep Instellingen. Deze dokumenten kunnen ook opgemaakt worden met ventilatie van verbruik per dienst, per groep van artsen, per discipline, enz… We zijn bij machte u tevens het recentste Nationaal gemiddelde mede te delen per therapeutische klasse als referentiemiddel. Aflevering: ingebonden boek of/en CD rom (wat u toelaat uw eigen cijfers uit te werken). BESCHRIJVING: Price + Cat : Ventilatie van het verbruik van de bestudeerde specialiteiten in geldwaarden. Het verbruik van AL de bestudeerde specialiteiten wordt ook samengevat in geldwaarden x 000 per terugbetalingscategorie.
De bedragen worden uitgedrukt in eenheden en geldwaarden voor iedere
specialiteit, zowel voor het bestudeerde trimester als voor het totaal
van het jaar. Het bovenste gedeelte van dit dokument vermeldt het totaal
bedrag in geldwaarden voor AL de bestudeerde specialiteiten van de sub-klasse
, voor het trimester en voor de bestudeerde periodes t.o.v. het TOTAAL
van de uitgaven aan specialiteiten en dus van de studie. PROFAK - p r o j a k Waarom PROFAK ? Pourquoi PROFAK ? Why PROFAK ? sinds 1990 depuis 1990 since 1990
Definitie PROFAK : MAANDELIJKS AUTOMATISCH UPDATINGSYSTEEM VAN DE FARMACEUTISCHE SPECIALITEITEN DAT FAKTURATIE TOELAAT IN HOSPITAALMILIEU
7 goede redenen om PROFAK in uw Instelling te laten gebruiken.
1* Tijdswinst : door het combineren van zowel fakturatieprijzen van de terugbetaalde als van de niet terugbetaalde geneesmiddelen bespaart men heel wat werktijd en wordt er steeds tijdig gefactureerd aan de aktuele prijs.
2* Eenvoudige integratie : de updates worden maandelijks aangeboden in een universsel ASCI-bestand dat probleemloos kan worden verwerkt in door om het even welk besturingsysteem.
3* Aankoopprijzen : naast de fakturatieprijs wordt de aankoopprijs grossist en leverancier volgens de wettelijke bepalingen gegeven.De instelling kan de bedragen verwerken in het systeem om financiële statistieken te genereren. Ze zijn tevens een extracontrole naar de leveringsfacturatie toe.
4* Farmacologische indeling : HVR is sinds 1985 de promotor in Belgie en volgt sinds die tijd de door de WHO internationale ATC codering.De indeling wordt tot op het laagste (5 de) niveau gegeven waardoor naast statistische informatie ook synoniemen kunnen herkend worden.
5* Aanduiding bestelverpakking : steeds wordt verwezen naar de grootste verpakkingseenheid die de basis is voor de prijsberekening.Hierdoor kan het aankoopbeleid geïnformeerd worden om de juiste verpakking aan te kopen.
6* Fakturatieprijs : de fakturatieprijs wordt zowel op verpakkingsniveau als op fakturatieniveau medegedeeld.
7* Inhoud : de inhoud van het PROFAKbestand bevat naast de extra-gegevens,alle nodige informatie om de fakturatie toe te laten in een ziekenhuis. Naast de nuttige extra-gegevens is er geen onnodige balast,zodat de verwerking ondubbelzinnig kan gebeuren.Bij een wetswijziging worden zonodig velden toegevoegd (cfr.antibiotika –
PACLITAXEL, EEN ANTITUMORAAL MIDDEL TEGEN BORST- EN EIERSTOKKANKER Bijwerkingen van de huidige specialiteit TaxolÒ en de zoektocht naar alternatieve toedieningsvormen met minder neveneffecten Chantal Holvoet en Jacqueline Plaizier-Vercammen VUB, Farmaceutische technologie en Fysische Farmacie Tel. 02/477 45 98, Fax. 02 / 477 47 35 , E-mail jplaizie@vub.vub.be.ac
In 1960 werd in het Research Triangle Instituut een screening programma gestart naar de antitumorale werking van plantenmateriaal, onder leiding van dr. Jonathan Hartwell, waaronder Taxus brevifolia. In 1967 werd het zuiver product paclitaxel geïsoleerd (1) uit de bast van Taxus brevifolia (Taxaceae) (1-6). Paclitaxel, een antitumorale stof, is een natuurlijk complex diterpenoïde, bestaande uit een aantal ringen waar, op koolstof C13, een lange zijketen vastzit, die verantwoordelijk is voor de activiteit (Fig. 1) (7, 8). Het product is praktisch onoplosbaar in water (3, 9-11) en is onderhevig aan hydrolyse en solvolyse (12). Klinische studies hebben het antitumoraal effect van deze stof bewezen in o.a. borst- en baarmoederkanker (9, 13-15). Er is ook activiteit tegen hoofd- en nekkanker (4, 11, 14, 15), niet klein-cellige longcarcinomen (5, 11, 14, 16), prostaatkanker (4-5), melanomen (5, 11) en tegen Kaposi’s carcoom (5, 16) en tumoren in het gastro-intestinaal stelsel (4). Paclitaxel, een krachtig cytostaticum, bevordert de samenvoeging van de microtubuli en stabiliseert deze door de depolymerisatie ervan te inhiberen. Hierdoor elimineert het de mitose in de cel, met celdood tot gevolg (7, 10, 14, 16). Een groot probleem van paclitaxel is zijn slechte oplosbaarheid in water. Hierdoor is het nodig kunstgrepen te gebruiken om de oplosbaarheid te verhogen. Hiertoe heeft men in de loop van de jaren o.a. gebruikt gemaakt van tensiden, polymeren, cyclodextrinen, het geneesmiddel verwerkt in emulsies en liposomen of het meer oplosbaar gemaakt door substitutie. 1. Taxol® en het gebruik van Cremophor® EL als oplosbaarheidsverhogende stof Bristol Myers Squibb bekwam van het NCI als eerste firma de toelating paclitaxel in een galenische formulering in de handel te brengen. Hun specialiteit, Taxolâ genaamd, bevat 6 mg paclitaxel, opgelost in 527 mg van het tenside Cremophor® EL (polygeoxyethyleerde ricinusolie) en aangelengd tot 1 ml met watervrije ethanol (9, 11, 17). Beide excipientia dienen om de oplosbaarheid van paclitaxel te verhogen (17). Voor toediening wordt deze formulering verdund met hetzij fysiologische oplossing (18), hetzij met 5 % dextrose-oplossing, tot een concentratie van 0,3 tot 1,2 mg/ml (8, 9, 19, 20). Naast zijn uniek werkingsmechanisme en actiegebied is Taxolâ echter een geneesmiddel dat gekenmerkt wordt door talrijke nevenreacties. Serieuze, zelfs fatale hypersensitiviteitsreacties zijn waargenomen bij hond en mens (8, 18, 21, 22). Anafylactische problemen zijn waargenomen (13, 23) bij een snelle infusie van Taxolâ (8). Men kan het optreden van deze reacties verminderen door, voorafgaand aan het Taxolâ -infuus, de patiënt een aantal andere geneesmiddelen intraveneus (I.V.) toe te dienen. Profylactisch worden corticosteroïden (dexamethason), anti-histaminica H1- (difenhydramine) en anti-H2- (ranitidine, cimetidine) toegediend (8, 11, 16, 18, 21, 23), wat extra belastend is voor de patiënt. Deze premedicatie heeft de incidentie van ernstige hypersensitiviteitsreacties gereduceerd tot minder dan 5%, alhoewel bij ongeveer 30% van de patiënten mildere reacties blijven optreden (8, 11, 18, 21). Langere infuusschema’s dragen ook bij tot een vermindering van deze problemen (8, 23). De overgevoeligheidsreacties zijn te wijten aan de aanwezigheid van het Cremophor® EL in de bereiding (8, 11, 18). Deze solubiliserende stof maakt histamine vrij in het lichaam (24). Cremophor® zelf veroorzaakt ook neuro-en nefrotoxiciteit (6). Er wordt meermaals in de literatuur vermeld dat bij verdunning van Taxolâ , nodig voor de toediening van het medicament, neerslag wordt waargenomen (23), dikwijls onder vorm van naalden. De tijd van neerslagvorming is variabel. Peristaltische pompen geven meer aanleiding tot neerslagvorming dan pompen aangedreven door een zuiger (25). Om te beletten dat deze partikels in de bloedbaan terecht zouden komen, raadt het NCI aan een 0,22 µm filter te plaatsen aan het einde van de infusieset (9, 23, 24). Uit onderzoek blijkt dat de oplosbaarheid van paclitaxel in oplossing kan verminderen door de vorming van een dihydraat (4). Weekmakers, zoals diethylhexylftalaat (DEHP), lekken uit kunstofverpakkingen (o.a. PVC) en sluitingen aan glascontainers kunnen ook lekken. Beide fenomenen worden ook toegeschreven aan het tenside (23, 25, 26). Omdat DEHP hepatotoxisch blijkt te zijn (23), dient een TaxolÒ -oplossing bereid en bewaard te worden in glazen of polyoleofine containers en toegediend te worden m.b.v. polyethyleen I.V.-lijnen (9, 23, 26). De toegediende dosis van paclitaxel varieert van 2, 10 tot 20 mg/kg (27) met infuustijden van 3 tot 24 uur (28, 29). De farmacokinetiek van Taxol® is niet lineair (7) en wordt bepaald door de aanwezigheid van Cremophor® EL (27). Dit kan aanleiding geven tot dramatische verschillen in geneesmiddelvrijgave wanneer de dosage of het toedieningsschema wordt gewijzigd (29). Dit tenside beïnvloedt tevens de biochemische werking van lipoproteïnen (6). 2. Andere mogelijkheden tot de verhoging van de oplosbaarheid van paclitaxel Om de aangehaalde nadelen, verbonden aan het gebruik van Cremophor® EL, te vermijden, werd naar nieuwe formuleringsmogelijkheden gezocht. Tarr et al. (30) b.v. gebruikten Pluronic® als oplosbaarheidsverhogende stof. Paclitaxel kristalliseerde echter uit. Het bereiden van emulsies (31) en van nanokristallijne suspensies (32) waren geen verbetering ten opzichte van het gebruik van Cremophor® EL (22). Prodrugs - protaxols genaamd - die paclitaxel vrijgeven, werden bereid met als doel de oplosbaarheid te verhogen. Deze prodrugs bleken stabiel bij pH < 7 en zouden een groter antikanker potentieel bezitten dan het paclitaxel en het docetaxel in vitro (33). 3. Het gebruik van liposomen en lipocores Het gebruik van liposomen als alternatief voor Cremophor® EL werd door verschillende onderzoekers uitgetest. Liposomen hebben immers de neiging te concentreren op plaatsen waar de vasculatuur verhoogd is, zoals ontstekingshaarden en sommige tumoren. De literatuur over liposomen is zeer uitgebreid en de eisen gesteld aan liposomen voor I.V.-gebruik is de laatste jaren goed gedocumenteerd (34). Een aantal formuleringen van paclitaxel liposomen zijn voorgesteld (8, 11, 13-14, 18, 21). Het is echter vaak onduidelijk welke type liposoom er werd gebruikt, hoeveel paclitaxel geïncapsuleerd kan worden, of er kristallen aanwezig zijn, hoe de dosage werd gecontroleerd. Er ontbreken fysische en chemische stabiliteitsgegevens, in het bijzonder lange termijn stabiliteit. In één van de studies wordt vermeld dat er neerslag wordt gevonden bij een concentratie van 3 mol% paclitaxel (13). Fysische en chemische stabiliteitsproblemen zijn inherent groot bij liposoombereidingen, wegens mogelijke degradatie van de fosfolipiden met vorming van geconjugeerde diënen, hydroperoxiden, endoperoxiden. Paclitaxel zelf kan, zoals vermeld, solvolyse ondergaan. De chemische stabiliteit is het grootst bij pH 3-5 (12). Door deze onduidelijkheden werden in ons labo liposomen bereid en onderzocht op fysische en chemische stabiliteit. De hoeveelheid geïncapsuleerd paclitaxel in de kristalvrije liposomen bedraagt slechts 0,5 mg / ml liposoom suspensie, die 144 mg EPC (egg phosphatidyl choline), 56 mg cholesterol en 1,5 mg a -tocoferol bevat. De gewenste geïncapsuleerde hoeveelheid om therapeutisch nut te hebben bedraagt 6 mol % , hoger dan de mogelijke incorpatie in liposomen (35). Wat dosage schema betreft, geven liposomen geen verbetering ten opzicht van het Taxol® preparaat. Liposomen dragen dus niet bij tot een verhoogde therapeutische activiteit, maar hebben wel het voordeel van verminderde acute toxiciteit (11). Needham slaagde erin om 12 mol % paclitaxel te incapsuleren. Het gebruikte lysolipide is echter toxisch en dus niet geschikt voor klinische proeven. Daarom werden zeer recentelijk « lipocores » ontwikkeld waar meer paclitaxel kan worden geïncapsuleerd. Deze « lipocores » bleken maanden stabiel te zijn en veel minder toxisch dan paclitaxel wanneer toegediend bij muizen (35). 4. Gebruik van cyclodextrinen (CD) Het gebruik van cyclodextrinen om de oplosbaarheid van paclitaxel te verhogen, is nog een andere mogelijkheid. Verschillende types van cyclodextrinen werden systematisch onderzocht. De oplosbaarheidsverhoging is zeer variabel, afhankelijk van het type CD en de substituenten op de CD-ring (22, 36). Helaas zijn een groot aantal CD’s niet geschikt voor I.V.-gebruik of is de aangegeven concentratie van het CD te hoog voor I.V.-gebruik. Te hoge concentraties CD zijn te visceus en filtratie voor sterilisatie is moeilijk (22). Recentelijk zijn een aantal CD-derivaten op de markt gebracht, die wel geschikt zouden zijn voor I.V.-gebruik. Deze worden op dit ogenblik uitgetest in ons labo. 5. Orale toediening Een andere benadering is de orale toediening van paclitaxel (Paxene®), eveneens opgelost in Cremophor® EL en ethanol . Men toonde aan dat Cremophor® EL niet geabsorbeerd wordt na orale toediening. De absorptie van paclitaxel zelf bleek echter ook gering, gepaard gaande met een lage biologische beschikbaarheid. Oorzaak ligt in het eiwit P-glycoproteïne (P-gp), aanwezig in de darmwand dat voorkomt dat lichaamsvreemde stoffen, en dus ook cytostatica, worden geresorbeerd. Door toevoeging van ciclosporine, een stof die de werking van het P-gp belemmert, verhoogde de biologische beschikbaarheid van paclitaxel aanzienlijk. De absorptie van paclitaxel blijkt echter een verzadigbaar proces te zijn. Hierdoor leiden hogere doseringen niet tot hogere bloedspiegels. Men wijt dit aan de beperkte oplosbaarheid van paclitaxel, waardoor paclitaxel zou neerslaan in het darmlumen. Men werkt momenteel verder op nieuwe orale formuleringen met krachtigere P-gp blokkers (37, 38). 6. Polymeer gebonden paclitaxel Een nieuw wateroplosbare verbinding van paclitaxel aan een polymeer, PNU166945 werd ontwikkeld als intraveneuse bereiding. Preklinische studies op dieren bleken zeer positief : hoge antitumor activiteit en lage systemische toxititeit werden genoteerd. De fase I-studies bleken daarentegen zeer
FIG. 1 teleurstellend. De neurotoxiciteit was dusdanig hoog, dat de studie afgebroken werd. Bovendien blijkt de verbinding zeer onstabiel en het bekomen van betrouwbare bloedmonsters geeft problemen (39). Amfifiele diblok-copolymeren van poly(D,L-lactide)-blok-methoxy-polyethyleenglycol- paclitaxel-micellen zijn ook beschreven (6). 7. Water oplosbare derivaten van paclitaxel
Docetaxel, een paclitaxel derivaat (Fig. 1) (7), is beter water oplosbaar dan paclitaxel (3). De bereiding met merknaam Taxotere® bestaat uit docetaxel, opgelost in TweenÒ 80 en een oplosmiddel, bestaande uit 13 % oplossing van ethanol in water voor injectie. Beide flacons worden gemengd en verdund in een infusievloeistof van 5 % glucose, waarbij de concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet mag worden overschreden (9). De aanbevolen dosis voor volwassenen bedraagt 100 mg/m2 toegediend als een 1-uurs intraveneus infuus elke drie weken (9, 16). De bijwerkingen, vermeld in de bijsluiter, zijn dezelfde als bij Taxol® (9). FIG. 2
Recentelijk werd ook nog IDN5109 (FIG. 2), een paclitaxel derivaat, waarbij enkele groepen van het paclitaxel vervangen werden, uitgetest op muizen. Het bezit een hogere antitumor activiteit, wordt beter verdragen en is beter oplosbaar dan paclitaxel en docetaxel (40). Besluit Taxol® blijkt een krachtig antitumor preparaat te zijn, maar vertoont een aantal farmacologische nadelen, voornamelijk door de aanwezigheid van het tenside Cremophor® EL, dat toegevoegd wordt om de oplosbaarheid van paclitaxel te verbeteren. Veel onderzoek is verricht om op andere manieren de oplosbaarheid te verbeteren en zo bijwerkingen, gerelateerd aan het tenside, te verminderen. Van de aangehaalde technieken lijken het gebruik van liposomen en lipocores, van cyclodextrinen en het concept van een orale toedieningsvorm met een middel dat de opname van paclitaxel verbetert, de meest belovende bruikbare vormen. Deze nieuwe galenische vormen moeten in het algemeen nog uitgebreid klinisch getest worden op dier en mens teneinde hun veiligheid te bewijzen. Tenslotte willen we nog vermelden dat naast borstkanker paclitaxel ook goed lijkt te scoren bij MS-patiënten. Resultaten van een klinische fase I/II studie geven een gunstige evolutie aan zowel van klinische symptomen als van de letsels (41).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
